2026年7月2日，《Diabetologia》（IF=8.4）发表了一项随机、单盲、安慰剂对照、交叉研究，使用来自丹麦哥本哈根的10名2型糖尿病（T2D）参与者数据，评估了内源性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（ GIP）对T2D患者餐后内脏血流的调节作用。研究发现：在T2D患者中，内源性GIP对口服葡萄糖后肠系膜上动脉（SMA）血流增加的贡献约为15%（95% CI −2, 32; p=0.012），与健康个体中约22%的贡献相当，提示尽管GIP在T2D患者中的降糖效应减弱，但其对内脏血流的调节功能仍得以保留。

研究背景

餐后血流增加至内脏区域以促进营养吸收。在健康个体中，口服葡萄糖摄入可引起显著的内脏血流动力学反应，表现为SMA血流较空腹水平增加约70%，门静脉血流增加约64%。这种增加被认为由多种因素诱导：营养和液体吸收的直接作用、肠神经系统活动、局部血管活性介质、以及胃肠激素的释放。其中，由肠内分泌K细胞分泌的GIP被认为参与该过程。

除了胰岛素敏感性降低和高血糖外，T2D患者的血管系统普遍严重受损，表现为血管生成受损、动脉粥样硬化加速和炎症通路激活，促进了涉及微血管和大血管系统的并发症，并可能导致肠系膜缺血。此外，糖尿病自主神经病变可减少肠道餐后血流反应。而且，T2D患者的心血管合并症负担显著增加，心血管疾病仍然是该人群死亡的主要原因。

GIP与肠内分泌L细胞分泌的GLP-1共同负责肠促胰素效应，通过Gαs蛋白偶联受体信号传导增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在超重和胰岛素抵抗个体中，GIP未能增加脂肪组织血流。此外，GIP的促胰岛素效应及其在T2D患者中的血管生物学显著受损。在血糖控制不佳的T2D患者中，内源性GIP增强胰岛素分泌的能力减弱，因此GIP诱导的胰岛素分泌增强受损可能通过胰岛素本身的血管舒张特性导致血流动力学效应的复合降低。然而，改善的血糖调节似乎部分恢复了GIP的促胰岛素效应。最近发现，GIP在健康个体中贡献约20%的餐后内脏血流增加，但内源性GIP在T2D患者中的血流动力学效应尚未被研究。

因此，本研究通过一项单盲、交叉、安慰剂对照设计，使用选择性GIP受体拮抗剂GIP(3-30)NH₂，在四个独立实验日中通过相位对比MRI测量内脏血流，旨在探究内源性GIP是否对T2D患者的餐后内脏血流具有调节作用。研究假设为：GIP介导的内脏血流生理性增加在T2D患者中显著减少甚至完全缺失。

研究方法

研究设计与参与者

本研究为一项随机、单盲、安慰剂对照、交叉试验，在丹麦哥本哈根进行，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06426823）。纳入10名符合T2D入选标准的参与者。纳入标准：年龄20至80岁，BMI 20至35 kg/m²，HbA1c >48 mmol/mol（6.5%）且<75 mmol/mol（9.0%）。排除标准包括：不能暂停12小时的药物治疗、与MRI不兼容的金属植入物、物质或酒精滥用、丙氨酸氨基转移酶（ALAT）高于正常值两倍、肾功能下降、未控制的高血压、贫血、研究期间计划减重、不适合血流测量的血管，或任何其他不适合本研究的状况。研究样本主要包括白种人参与者，年龄59至74岁。参与者性别通过自我报告确定。所有参与者均签署了知情同意书。丹麦首都地区科学伦理委员会批准了研究方案。

干预措施与研究流程

参与者接受静脉输注GIP受体拮抗剂GIP(3-30)NH₂或生理盐水，以及口服葡萄糖（75 g）或水，采用随机、单盲、交叉设计，共四个独立实验日。实验顺序按照来自random.org的随机化代码进行。输注成分对参与者设盲，研究者知情。所有实验在下午进行，空腹7小时后开始。在双臂肘静脉放置套管针，一侧用于输注，另一侧用于采血。每次实验前48小时内参与者不饮酒或进行剧烈体力活动。四个实验日干预组合如下：

• 口服葡萄糖 + 静脉输注GIP(3-30)NH₂

• 口服葡萄糖 + 静脉输注生理盐水（154 mmol/l NaCl）

• 口服水 + 静脉输注GIP(3-30)NH₂

• 口服水 + 静脉输注生理盐水

GIP(3-30)NH₂（纯度≥97%）溶解于NaHCO₃（50 mmol/l）、NaCl（9 mg/ml）和0.5%人血清白蛋白的缓冲液中，经无菌过滤。输注速率为1000 pmol kg⁻¹ min⁻¹，生理盐水输注速率为40 ml/h。输注于时间点−20分钟开始，口服葡萄糖或水于时间点0分钟摄入。在每个实验日早晨，参与者进食标准化200 ml营养饮料早餐（1883 kJ [450 kcal]；40%碳水化合物、25%蛋白质、35%脂肪）。7小时空腹期间允许摄入最多200 ml水。

结局指标

主要结局为口服葡萄糖伴或不伴GIP受体拮抗剂输注期间SMA血流的变化。使用3 Tesla Siemens Biograph MRI通过相位对比技术在SMA、腹腔干和门静脉三个血管中测量内脏血流，测量时间点为摄入水或葡萄糖前−35、−20和−10分钟以及摄入后10、20、30、40、50、60、70和80分钟。次要结局包括：门静脉和腹腔干血流变化；肝体积和氧合（通过T2* MRI评估）；胆囊体积；以及代谢标志物（胰岛素、C肽、GIP、胰高血糖素和葡萄糖）。血样于摄入前−30、−25和−5分钟以及摄入后15、25、35、45、65和75分钟采集。

统计学分析方法

使用线性混合模型评估干预效果，以避免重复测量的假阳性错误。为评估主要终点——GIP(3-30)NH₂对口服葡萄糖血流反应的影响，在口服葡萄糖期间比较GIP(3-30)NH₂输注与安慰剂输注下的血流变化，以参与者身份作为随机效应，干预前后指示变量及实验日指示变量（GIP受体拮抗剂vs生理盐水）作为固定效应，两者的交互项用于检验GIP(3-30)NH₂对口服葡萄糖血流反应的附加效应。数据在图中以均值±标准误报告，在表格中以均值（95% CI）报告。基线校正通过将所有数据点除以两个基线值的均值并乘以100完成。

研究结果

参与者纳入情况

14名参与者受邀筛查，10名被纳入并完成研究。1名因无法12小时不吸烟被排除，1名因解剖变异被排除，2名因MRI扫描仪中的幽闭恐惧症被排除。所有纳入参与者的三条目标血管在筛查期间均成功可视化。实验期间未发生不良事件。

GIP(3-30)NH₂与GIP水平

GIP(3-30)NH₂在基线时和生理盐水输注期间均检测不到。在GIP(3-30)NH₂输注期间，血浆水平在15分钟后达到稳态，约85 nmol/l。口服葡萄糖摄入后，血浆GIP水平在伴和不伴GIP受体拮抗剂输注时均相似地上升至约30 pmol/l，并在摄入水期间保持稳定的空腹水平。

内脏血流

肠系膜上动脉 基线血流在所有实验日中稳定且相似，约850 ml/min。在单独口服水摄入期间或口服水联合GIP受体拮抗剂输注期间，SMA血流稳定。口服葡萄糖摄入后，在餐后20至80分钟期间，SMA血流相对于基线增加57%（95% CI 26, 88）。在同时输注GIP受体拮抗剂期间，这一餐后SMA血流的增加在同一时间间隔内被减弱至基线血流的36%（95% CI 17, 55）。GIP(3-30)NH₂在整个研究期间降低血流15%（95% CI −2.0, 32；口服葡萄糖 vs 口服葡萄糖 + GIP受体拮抗剂，p=0.012）。口服葡萄糖摄入后，所有参与者均观察到SMA血流增加，除了一名参与者未显示血流或血糖变化。

门静脉 门静脉基线血流在所有实验日中稳定且相似，约1280 ml/min。口服水摄入期间，门静脉血流在伴和不伴GIP受体拮抗剂输注时均稳定。口服葡萄糖摄入期间血流比单独口服水高约46%（95% CI 24, 67）。口服葡萄糖摄入伴同时输注GIP受体拮抗剂期间，门静脉平均血流比单独口服葡萄糖期间低11%（95% CI 0.3, 22）（p=0.098）。

腹腔干 腹腔干基线血流在所有实验日中稳定且相似，约870 ml/min。口服葡萄糖摄入伴或不伴GIP受体拮抗剂输注期间血流无变化（p=0.313）。总体而言，所有干预期间腹腔干血流稳定。

心率

所有干预前参与者的心率相似。在20至50分钟期间，GIP受体拮抗剂输注加口服葡萄糖时的心率显著低于口服葡萄糖加安慰剂输注时（p=0.001）。在葡萄糖摄入后的整个期间（20至80分钟），GIP受体拮抗剂输注期间的平均心率与安慰剂输注期间无显著差异（p=0.10）。

糖代谢标志物

所有实验日基线葡萄糖、胰岛素、C肽和胰高血糖素相似。口服葡萄糖期间血浆葡萄糖上升至11.1 mmol/l（95% CI 10.2, 12.1），口服葡萄糖加GIP受体拮抗剂输注期间上升至11.5 mmol/l（95% CI 10.4, 12.6），两种干预之间无差异。同样，胰岛素和C肽在口服葡萄糖摄入期间上升，GIP受体拮抗期间C肽（p=0.002）和胰岛素（p<0.0001）均低于单独口服葡萄糖时。C肽/葡萄糖比率在摄入水期间稳定，在口服葡萄糖摄入期间较高；GIP受体拮抗将葡萄糖介导的C肽/葡萄糖比率增加减弱10%（95% CI −8, 28），反映内源性GIP在餐后胰岛素分泌中的作用（p=0.004）。胰高血糖素水平在口服葡萄糖摄入期间下降，不受GIP受体拮抗剂输注影响。

T2*测量、肝体积与胆囊体积

肝组织T2*值反映肝脏氧合和/或灌注。基线肝脏T2*值在各实验日之间无差异。口服水摄入期间，肝脏T2*值稳定。口服葡萄糖摄入期间，T2*值高于口服水时（p=0.018）。GIP受体拮抗剂输注未影响T2*测量。各实验日期间或干预之间肝体积无变化。与口服水相比，口服葡萄糖导致胆囊体积减少（p=0.003）。在口服葡萄糖消化期间，GIP受体拮抗剂输注时胆囊体积在70分钟时间点多减少约25%。从20分钟到80分钟测量，口服葡萄糖伴和不伴GIP受体拮抗剂输注之间胆囊体积无差异（p=0.13）。

讨论

基于研究者此前对健康个体内脏血流的研究以及内源性GIP在T2D患者代谢标志物方面的不良效应，本研究探究了内源性GIP在T2D患者中的作用。发现内源性GIP对SMA餐后血流增加的贡献约为15%。这些结果与内源性GIP在健康个体中相同结局的作用（22% [95% CI 10, 35]）相当，由此得出结论：尽管GIP在T2D患者中的降糖效应降低，但内源性GIP对内脏血流的影响是保留的。内脏血流调节受损和餐后低血压与糖尿病病理生理学相关，其中GIP可能发挥核心作用。

由于解剖位置和肠道运动，内脏血流的测量具有挑战性。与通过腹壁测量肠系膜血流的超声多普勒相比，MRI可以避免蠕动运动的问题，因为血流测量可在靠近主动脉的固定位置重复进行。因此，可以在摄入如葡萄糖后进行重复血流测量，并使个体参与多次连续访视，因为相位对比MRI不需要放射性同位素或造影剂。与餐后坐或站立不同，参与者在扫描期间必须仰卧静止，这可能影响血流动力学变化。由于MRI扫描仪也用于临床，所有实验在下午进行，其后果是昼夜节律影响代谢结局。此外，温度和营养成分均会影响内脏血流，因此口服冷藏溶液可能不代表常见的餐后状态。本研究纳入两种性别，与观察结果一致，预期GIP在性别间的效应无差异。

一名参与者胃排空速度与其他参与者相比非常慢，导致口服葡萄糖摄入后60分钟血糖和内脏血流增加低且缓慢。该参与者保留在统计分析中。

本研究中呈现的内脏血流绝对值与先前测量相似，但年轻健康个体（年龄20至46岁）的平均SMA静息血流为681 ml/min（范围657至739 ml/min），而本研究中老年T2D个体（年龄59至74岁）的平均血流为848 ml/min（范围809至874 ml/min）。研究者将这一观察解释为基线内脏血流可能随病理性糖代谢调节而变化，这是T2D患者中的一个新观察。更高的餐后血流似乎是血管特异性的，主要发生在SMA和门静脉，而不影响腹腔干。在恒压下，大血管水平的血流增加只有在微血管允许血液分布于组织中、通过阻力血管时才可能实现。因此，靠近组织毛细血管床的小动脉是血流和灌注调节的关键。从既往研究中已知，GIP具有募集人类毛细血管的能力。研究数据表明，尽管存在胰岛素抵抗，GIP受体激活在内脏循环中的血流动力学效应（也反映在对心率的影响上）仍保持功能完整，支持GIP在T2D患者餐后血流动力学调节中的作用。

研究局限性：

• 参与者在MRI扫描期间必须仰卧静止，与餐后坐或站立不同，可能影响血流动力学变化；
• 所有实验在下午进行，昼夜节律可能影响代谢结局；
• 口服冷藏溶液可能不代表常见的餐后状态，因为温度和营养成分均会影响内脏血流；
• 研究为单盲设计（参与者不知情，研究者知情），可能引入偏倚；
• 样本量较小（n=10），限制了统计效力，尤其是亚组分析；
• 研究样本主要包括白种人参与者，可能不完全代表更广泛人群；
• 一名参与者胃排空速度非常缓慢，可能影响结果（但保留在统计分析中）。

研究结论

与健康个体中的情况相似，GIP有助于2型糖尿病患者餐后内脏血流的增加。

参考文献：Rasmussen RS, Nielsen SW, Alstrup L, Larsson TSW, Hansen JK, Pedersen RP, et al. GIP contributes to postprandial regulation of splanchnic blood supply in humans with type 2 diabetes: a randomised, single-blinded, placebo-controlled, crossover study. Diabetologia. 2026. https://doi.org/10.1007/s00125-026-06788-1