是创举还是造假？阿尔茨海默病重磅发现遭受质疑！
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自2023年以来，一个因发现了可能抵御阿尔茨海默病的罕见基因变异而闻名的国际研究团队，一直有新的重大发现。他们将其命名为“Macondo”，以向加夫列尔·加西亚·马尔克斯笔下虚构的哥伦比亚小镇致敬，这位魔幻现实主义大师于2014年因阿尔茨海默病去世。
这种基因突变最初是在这位小说家的妹妹身上发现的，似乎保护了她免受该疾病的困扰，让她健康地活到了90多岁，而她的哥哥及其他家族成员却不幸被该病夺去了生命。
关于Macondo的研究结果尚未发表，这将是一对夫妻研究者及其合作者在短短7年内发现能抵御阿尔茨海默病的第三个基因变异。这对夫妇分别是哈佛医学院及麻省眼耳医院的约瑟夫·阿博莱达-贝拉斯克斯，以及波士顿大学和麻省总医院的亚基尔·奎罗斯。
两人均曾在位于麦德林的哥伦比亚研究团队“安蒂奥基亚神经科学小组”（GNA）接受过培训，正是该团队发掘了这批早发性阿尔茨海默病家族队列。他们此前发现的两个突变，是过去十年来讨论最多的阿尔茨海默病研究成果之一。这项研究也为二人赢得了全球声誉、专业奖项、专利以及数千万美元的研究经费。
一系列重磅发现
这一连串成功始于2019年，当时《纽约时报》头版标题为“她为何没得阿尔茨海默病？答案可能成为攻克该病的关键”，燃起了数百万患者的希望。报道讲述了一位哥伦比亚女性的故事，在她的庞大家族中，普遍携带着一种极具破坏性的阿尔茨海默病致病突变。
研究人员称她为阿利里娅，据该团队在《自然·医学》上发表的报告，她直到70岁都未出现记忆力衰退。研究团队推测，这是因为她同时携带了两个罕见的基因变异拷贝，这种变异可能具有保护作用，并以首次发现它的医疗所在地，新西兰城市“基督城”（Christchurch）的名字来命名。
随后出现了数百篇媒体报道。研究痴呆症的研究人员们对这一成果赞不绝口。“非常令人兴奋”、 “仅对一个人的研究就可能改变整个研究领域的思想”。
阿莉里亚的故事成为了一种新兴理论的推动力，无论是早发型还是晚发型阿尔茨海默病，或许有一天都能通过药物来治疗或预防，这些药物可以模拟由单一基因赋予的某种“隐藏防御机制”。
2023年，该团队宣布在同一哥伦比家族中发现了第二个具有保护作用的基因突变，名为Reelin-COLBOS。随后在2024年的一篇论文中，研究人员声称，尽管阿莉里亚携带双拷贝“Christchurch” 突变带来了尤为显著的保护效果，但即便只携带一份拷贝，也足以让她在对抗这种遗传性早发型阿尔茨海默病时，获得数年的保护期。
研究遭受质疑
然而，《科学》的一项调查对这一新范式提出了质疑。《科学》审查了1000多份文件，包括学术论文、专利、资助数据以及许多关键研究人员之间的通信，并采访了二十多位阿尔茨海默病遗传学领域的专家以及GNA内部人士和合作者。
调查表明，该团队采用了可疑的方法来识别保护性突变，更改患者数据以从Christchurch突变携带者中挖掘出爆炸性发现，并发表了多篇含有可疑或复制图像的论文。
《科学》聘请的图像分析师评估了这些阿尔茨海默病相关论文中的图片，在其中三篇论文中发现了不当复制或篡改的图像。这些论文包括探究Christchurch突变对阿尔茨海默病相关蛋白以及保护大脑免受炎症影响的细胞影响的实验室研究。首次描述Reelin-COLBOS的论文中也发现了异常。
阿尔茨海默病专家罗布·霍华德在审阅了调查人员的发现后表示，这些重复图像影响了实验结果。其他顶尖神经科学家也认同这一判断。
阿博莱达-贝拉斯克斯、奎罗斯等作者没有回应《科学》让其提供原始图像版本以澄清问题的请求。
独立研究者表示，奎罗斯和阿博莱达-贝拉斯克斯忽视了质疑其论文的证据，同时夸大了自己发现的意义。阿博莱达-贝拉斯克斯有时甚至断言自己已经解决了阿尔茨海默病。他去年在一次由神经疾病倡导组织赞助的午餐会上声称：“你们觉得我为阿尔茨海默病找到了多少种疗法？我找到了两种。”
出于对Macondo突变待发表论文的担忧，已有至少两名合作者将名字从论文手稿中撤下。其中一人在重新分析哥伦比亚队列数据后得出结论，Reelin-COLBOS最多只能与其他尚未明确的基因组合才能发挥保护作用，认为Christchurch突变也是如此。不过一些阿尔茨海默病研究人员仍然认为，如果存在两个拷贝，仅Christchurch突变本身也可减缓阿尔茨海默病。
一些人认为，这对夫妇将哥伦比亚阿尔茨海默病项目引向了可疑的方向。其他人则担心，最近的研究可能歪曲了思想，浪费了更多用于阿尔茨海默病遗传学的资源。
斯坦福大学研究阿尔茨海默病的神经学家迈克尔·格雷丘斯表示：“这催生了一整个建立在极其不稳定基础上的小产业”。
格雷丘斯说，科学家们已经花费了很大力气在小鼠身上研究Christchurch突变，有些人甚至围绕它完成了整个博士学位。基于Christchurch突变的药物研发工作正在推进，其中包括一家由阿博莱达-贝拉斯克斯参与的初创公司的项目，以及威尔·康奈尔医学院的另一个项目，那最近宣布人体基因治疗试验投入资金。
阿博莱达-贝拉斯克斯和奎罗斯拒绝了采访请求，也拒绝对详细问题提供书面答复。
安蒂奥基亚神经科学小组在一份声明中为其工作进行了辩护，表示如果有必要，“澄清或更正”将通过官方渠道传达。该小组补充说，《科学》杂志对可疑图像所描述的担忧仅涉及“一小部分出版物，并不影响原始实验数据的真实性、定量分析的有效性、或这些研究的结论”。
本文整理自Science网站：https://www.science.org/content/article/science-investigation-casts-doubt-genes-hailed-warding-alzheimer-s-disease
