医咖会之前推送的《9图展示COVID-19研究增长有多迅速》一文中显示，2020年COVID-19相关的研究成果和预印本数量剧增。2020年，约20万新冠相关文章发表；与2019年相比，2020年WoS数据库中COVID-19研究在所有成果物中的占比由0.03%上升到1.8%，PubMed中占比由0.07%上升到5.3%。

与此对应的是，不止一项报告指出，因为新冠疫情，多项非COVID-19相关医学研究被停止：实验室关闭；会议取消；资源供应跟不上；研究者从研究工作撤离，全身心投入到紧急医疗服务中。临床研究的放缓或取消也对年轻研究者的职业产生了巨大的影响。据《柳叶刀》的一项报道[1]，美国国立卫生研究院资助的非COVID-19试验，约80%被停止或中断，而这可能只是冰山一角。

发表在《JACC》上的一项研究分析[2]显示，在大流行发生的头5个月内（时间定义为2020年1月1日至5月31日），ClinicalTrials.gov中近6000项非COVID-19临床试验被停止了，其中大约95%的试验为非政府资助。被停止的临床试验数量相比往年平均翻了一倍。COVID-19大流行期间，试验停止的数量随时间在增加。

图. 2017年至2020年5月Clinicaltrials.gov上停止的临床试验[2]

对心血管研究的影响

大流行开始时，正在进行的心血管试验确切数量尚未可知，《Journal of the American Heart Association》的一项研究[3]显示，大流行开始前，美国启动了近900项心血管临床试验，其中37%由企业资助，15.8%由政府资助。分析显示，大多数研究中心都位于疫情严重的地区，医院不得不暂时关闭除了最基本医疗服务外的其他服务。目前许多试验虽然已经重新开始招募患者，但速度缓慢。

英国布里格姆妇女医院心血管中心的Deepak Bhatt博士表示：随着COVID-19病例的增加，许多心脏病专家全心投入到临床一线，或者转向COVID-19对心血管影响的研究，无法分心再进行非COVID-19心血管试验。

3月中旬，纽约疫情爆发，一项大型心胸手术临床试验的生物统计学家Emilia Bagiella博士及同事们开始居家办公。她说，由于CRC无法到现场进行患者招募和入组，大多数试验被减缓或停止。择期手术或之前预约的就诊都被取消了，重症监护室和手术室优先给COVID-19患者使用。

Bagiella指出，试验中一些患者的评估变为了远程，但是会丢失一些数据，比如血液样本或影像学信息。从研究方法学的角度来看，最大的问题是，由于错过随访，试验会出现混杂。

根据《JAHA》的另一项分析[4]，还有一个挑战是，多达三分之一的心血管试验将全因死亡率作为一个终点，其中只有不到6%的试验在统计分析计划中制定了适应性分析或竞争性风险分析。但这样的分析或很有必要，以明确COVID-19直接导致的死亡或大流行间接造成的死亡。“恐怕最后大多数试验不得不调整分析计划以应对当前这种特殊情况。”[5]

国际和多中心试验也面临独特挑战。根据《JACC》的分析[2]，各国临床试验停止的比例从1%到17%不等，COVID-19病例数较多的国家，停止试验的数量更多。不同中心COVID-19病例激增的时间不一样，多中心研究的PI不得不处理各地患者招募的持续-暂停问题。不过，大型多中心试验也有一些优势。例如，一些中心可能会关闭，但有的中心仍可以继续招募。

临床试验招募暂停或延迟会对试验预算造成巨大的财务压力，特别是在资助者预先指定了试验期限或缺少进一步资金来源的情况下。对于小公司资助的试验来说，资金紧张可能尤其严重。一些试验将不得不在没有达到预定样本量的情况下结束，这也将是试验的一个主要局限性。还有一些试验可能就永远搁置了，因为机会窗已经过去。

对未来研究的启示

Bhatt博士认为，克服上述挑战需要研究界、资助者、监管机构甚至是期刊的一致努力。例如，针对原始试验设计给予一定灵活性，“在一些特殊情况下可以违背研究方案”。美国国立卫生研究院和FDA也都发布了大流行期间临床试验指南。

在挑战之外，许多临床试验负责人也发现了机会，即优化临床试验的实施。例如，即使大流行结束，更充分利用远程医疗或有利于临床试验参与者的随访。这种情况也凸显了临床试验预注册和预先发表临床试验方案的重要性。

《Nature Reviews Cardiology》上的一篇文章[6]指出，当前的危机和创新使得COVID-19试验以创纪录的速度发展，可能也为简化临床试验过程和提高效率指明了方向。

参考文章：

1. Lancet. 2020; 396: 523-524

2. J Am Coll Cardiol. 2020; 76: 1605–1606

3. J Am Heart Assoc. 2020; 9: e018274

4. J Am Heart Assoc. 2020; 9: e018288

5. Circulation. 2021;143: 89–90

6. Nat Rev Cardiol. 2020;17: 673-675.

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