肥胖会增加心血管疾病风险，包括心肌梗死、心力衰竭和卒中。目前的心血管指南中，体重管理主要关注生活方式的改变，而关于减肥药物和手术的细节较少。

2023年11月15日，《欧洲心脏病学杂志》（IF=39.3）发表了一篇综述[1]，对目前不同减重措施对心血管的影响进行了证据汇总，并提供了当前的指南建议。一起来了解下减肥药物和减肥手术的心血管效应。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehad664/7422440?

图. 每种减肥措施对体重、心血管危险因素和心血管预后的影响

肥胖和心血管疾病的关联

动脉粥样硬化和冠状动脉疾病

与非肥胖者相比，肥胖男性冠状动脉疾病（CAD）风险高72%，肥胖女性CAD风险约高300%[2]。肥胖相关的高血压、高血糖和血脂紊乱是CAD的重要驱动因素。

即使没有这些心脏代谢危险因素，内脏脂肪的增加也与动脉粥样硬化病变相关。这可能是由肥胖诱导的炎症和氧化应激驱动。肥胖相关的炎症可能导致许多下游后果，包括内皮损伤、低密度脂蛋白氧化和一氧化氮水平降低，这些都导致动脉粥样硬化的进展。

心力衰竭和心律失常

肥胖与男性和女性心衰风险增加80%相关，特别是射血分数保留的心衰（HFpEF）。肥胖通过异位心肌脂肪沉积和纤维化，直接导致HFpEF的发生。除了对心脏的直接影响外，肥胖还可能通过增加循环血容量使心脏受损。心脏需要增加每搏输出量以维持循环，这增加了心脏需求，导致心肌损伤、左心室肥厚和重构、以及收缩和舒张异常。

肥胖患者还具有较高的室速和房颤负担，这可能是由于左室肥厚和纤维化引起的传导异常。据估计，肥胖可能是房颤发生的主要原因。

不同减肥措施对心血管影响的证据总结

本综述总结了三种减肥措施对心血管的影响：(1)生活方式干预措施，（2）减肥药物，（3）减肥手术。下图总结了每种减肥措施对心血管危险因素（血压、心率和血脂水平）的影响。

图. 不同减肥措施对心血管危险因素的影响

生活方式干预

生活方式干预是指定期的个人或团体治疗会议，旨在改变以减重为目标的健康、营养和运动行为。在这些会议中，患者得到多学科专家的关注，包括营养师、运动生理学家和/或心理学家。

一些试验评估了生活方式干预的减肥效果，结果显示，相比常规治疗组，生活方式干预组的体重减轻更明显[3,4]。然而，当随访时间较长时发现，生活方式干预减重效果最显著的时期持续到1年，之后会反弹。这种体重反弹归因于缺乏长期坚持，以及减重后的代谢适应，主要是厌食激素的下降和促食激素（胃饥饿素）的升高。其结果是形成了一个“能量缺口”，即渴望的能量比所需更多，表现为尽管能量需求减少，但饥饿感增加。

当前指南建议

生活方式干预目前对心血管结局的影响仍未明确，可作为减重的基础治疗。美国预防医学工作组、美国医疗保险与医疗补助服务中心、以及成人超重和肥胖管理指南推荐肥胖患者进行生活方式干预[5,6,7]。

这些指南建议干预至少6个月，然后再进行1年或更长时间的维持。理想情况下，前6个月应至少包括14次小组或个体辅导会议。饮食目标应根据个体情况进行调整，女性的目标摄入量应为每日1200-1500卡路里；男性的目标摄入量应为每日1500-1800卡路里。推荐的运动目标为每周≥150分钟或每周5天的30分钟步行，推荐的行为改变包括目标设定、每日监测食物摄入量和体力活动、每周记录体重。

减肥药物

减肥药物主要分为以下4类：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs，主要包括司美格鲁肽、利拉鲁肽和Orforglipron）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双重激动剂（主要包括替尔泊肽和瑞他鲁肽）、纳曲酮/安非他酮、脂肪酶抑制剂奥利司他。

GLP-1 RAs

GLP-1 RAs靶向肠促胰岛素途径，是一种降糖药物。GLP-1 RAs增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素的分泌，从而增强外周组织对胰岛素的摄取，降低血糖水平。GLP-1 RAs也能减缓胃排空，同时作用于下丘脑以增加饱腹感。

•  司美格鲁肽

有五项试验评估了司美格鲁肽对超重或肥胖参与者的减肥效果。其中四项来自“STEP（Semaglutide Treatment Effect in People）”试验，该试验评估了每周皮下注射2.4 mg司美格鲁肽和安慰剂对超重或肥胖人群的治疗效果，随访68周。荟萃分析显示，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组平均体重减轻了11.4%，分别有9.8%和13.3%患者体重减轻≥5%和≥10%[8]。

SELECT试验是首个将GLP-1 RAs应用于超重或肥胖患者的心血管结局试验（COVT）。该试验将17604名参与者随机分配至司美格鲁肽（每周皮下注射2.4 mg）和安慰剂对照组[12,13]。结果显示，司美格鲁肽使主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致命性心梗和非致命性卒中）减少20%。这些具有里程碑意义的研究结果对心血管医生具有重要意义，因为这些意味着司美格鲁肽不仅是一种减肥药，也可以是一种用于超重或肥胖患者心血管疾病二级预防的药物。

•  利拉鲁肽

利拉鲁肽对超重或肥胖患者体重的影响已被充分证实。然而，目前没有利拉鲁肽在超重或肥胖患者中进行的心血管结局试验。一项对SCALE试验的事后分析显示，利拉鲁肽3.0 mg组有心血管事件减少的趋势。然而，由于事件数较少，这一分析存在限制[14]。

•  Orforglipron

不同于司美格鲁肽和利拉鲁肽，Orforglipron是一种非肽类的新型GLP-1 RA，具有更高的口服生物利用度。Orforglipron的2期临床试验已经证实了其减重效果，对心血管事件的安全性和有效性将在3期临床试验中进一步探究。

GLP-1 RAs的指南建议

欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准利拉鲁肽（每日皮下注射3.0 mg）和司美格鲁肽（每周皮下注射2.4 mg）用于超重或肥胖合并至少一种体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇血症）患者的体重管理。司美格鲁肽（每周皮下注射2.4 mg）是唯一显示可改善心血管结局的减肥药，应考虑在所有肥胖者（特别是确诊心血管疾病患者）中使用。建议在使用这些药物的同时，采用降低热量的饮食并增加锻炼。司美格鲁肽每周一次的给药方案可能提高治疗的长期依从性。

其他减肥药物的指南建议

替尔泊肽被EMA和FDA批准用于2型糖尿病饮食和运动疗法的补充，目前尚未获准用于体重管理，但研究表明替尔泊肽可能是迄今为止最有效的减肥药。替尔泊肽的长期安全性和心血管效应还不确定。

纳曲酮/安非他酮已被EMA和FDA批准用于长期体重管理，试验没有发现会增加不良心血管事件风险。纳曲酮/安非他酮会引起血压轻度升高，高血压患者应避免使用，尤其是严重或无法控制的高血压。其他常见不良反应包括胃肠道不良反应、震颤、头晕、头痛和紧张感。

EMA和FDA批准奥利司他作为非处方减肥药，也是唯一被批准用于青少年的减肥药物。虽然没有进行过CVOT试验，但研究显示其可以改善心血管危险因素和标志物。奥利司他常见胃肠道不良反应，会随着时间的推移减少。

减肥手术

两种最常见的减肥手术是Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和袖状胃切除术。这些手术最常采用腹腔镜。RYGB手术需要建立一个胃的小袋，然后直接连接到小肠，允许食物绕过大部分胃。袖状胃切除术需要垂直切除部分胃。

大量临床试验表明，减肥手术可使体重减轻15%-20%，超过了减肥药物或生活方式干预[12,13]。这种体重减轻在1年随访时可以观察到，并已被证明可持续5年[12]。减肥手术还能改善心血管疾病的危险因素，包括降低收缩压和舒张压、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯以及增加高密度脂蛋白（HDL）。

最近的研究也将减肥手术与改善血管再生和内稳态联系起来。胃旁路术治疗稳定型高血压的临床试验将100例高血压患者随机分为减肥手术组和药物治疗组，减肥手术组高血压缓解率为45%-50%，药物治疗组高血压缓解率为0%[14]。同样，减肥手术组2型糖尿病完全缓解率为35%-40%，而药物体重管理为0%，生活方式干预组为<10%[15]。

当前指南建议

推荐以下人群进行减肥手术：（1）BMI≥40 kg/m2的患者；（2）BMI≥35 kg/m2合并肥胖相关并发症（如2型糖尿病、心血管疾病或呼吸睡眠暂停）；（3）BMI≥30 kg/m2合并2型糖尿病患者，且难以通过药物治疗和生活方式改变来控制体重。

减肥手术与0.1-0.3%的死亡率相关，＜5%的患者会发生严重并发症[16]。尽管这是一种相对安全的手术，但其直接风险和成本高于其他减肥方案，而长期结局和成本效益仍不清楚，这限制了减肥手术的应用。

要点总结

目前已知，肥胖在动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰（特别是HFpEF）、卒中、心律失常和2型糖尿病的发生和发展中起作用。应对所有超重或肥胖患者进行生活方式干预，如每天消耗500卡路里、每周步行150 min作为基础治疗。尽管对心血管的长期益处存在争议，但这种干预措施是安全的，可以改善一些心脏代谢危险因素和肥胖相关共病，减少住院率，提高生活质量。仅通过生活方式干预来减肥往往不能达到个体化目标，患者通常在一年后逐渐恢复体重。

为了持续减重，可能需要进行药物治疗。选择性GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽3.0 mg和司美格鲁肽2.4 mg）目前已获得了减肥的适应症。司美格鲁肽2.4 mg不仅使体重减轻两位数，而且能改善合并心血管疾病的超重和肥胖患者（无2型糖尿病）的主要不良心血管事件。此外，除了减轻体重外，它还能改善肥胖合并HFpEF患者的生活质量。

第一个GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽和三重受体激动剂瑞他鲁肽，虽尚未被批准用于减肥，但已显示出惊人的减肥效果（高剂量平均减重20%）。减肥药物应在长期的基础上持续维持体重减轻。

对于顽固性或复杂性病态肥胖患者，应考虑进行减肥手术。

参考文献：

1.      Eur Heart J.2023:ehad664.

2.      BMC Public Health.2009:9:88.

3.      N Engl J Med.2013;369(2):145-54.

4.      N Engl J Med.2002;346(6):393-403.

5.      Circulation.2014;129(25 Suppl 2):S102-38.

6.      JAMA.2018;320(11):1163-1171.

7.      Centers for Medicare & Medicaid Services. Intensive Behavioral Therapy for Obesity. https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/view/ncacal-decision-memo.aspx?proposed=N&NCAId=253#Top. Date accessed 26 October 2023.

8.      Lancet.2022;399(10321):259-269.

9.      Am Heart J.2020:229:61-69.

10.    Obesity (Silver Spring).2023;31(1):111-122.

11.    Diabetes Obes Metab.2018;20(3):734-739.

12.    N Engl J Med.2017;376(7):641-651.

13.    JAMA.2004;292(14):1724-37.

14.    Circulation.2018;137(11):1132-1142.

15.    JAMA.2020;324(9):879-887.

16.    JAMA Surg.2020;155(3):205.

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