本文整理自《NEJM Evidence》的一篇文章，原文标题为“Chasing WATERFALLs — The Journey from Question to Answer”，作者为Enrique de-Madaria，以下和原文保持一致，用第一人称“我”来指代本文作者。

2022年，WATERFALL随机对照试验发表到《NEJM》[1]，结果显示，在急性胰腺炎患者中，与早期适度液体复苏相比，积极复苏会导致液体超负荷的发生率增加，且未能改善临床预后。本文以该研究为案例，讨论了WATERFALL试验从无到有的过程，源于二十多年前一名消化科实习生提出的一个问题，最终完成了可能改变临床实践的临床试验。

NEJM期刊上WATERFALL试验的链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2202884

谨小慎微的实习生

2000年，我当时25岁，在西班牙一家医院开始消化科实习，和其他实习生一样，我会在白大褂口袋里放一个小笔记本，记下所学的知识。在当时，最让我害怕的疾病是胃肠道出血和急性胰腺炎，因为这两种疾病的患者病情可能迅速恶化，需要经验丰富的临床医生做出稳妥的决策。

在笔记本中，我不仅记录教科书给出的一般原则——“急性胰腺炎采用积极液体治疗”，也尝试记录更具体的内容——“积极液体治疗是多少液体？什么样的液体？”，但截至2000年，有关该主题的书籍和综述并没有给出精确的指导，只有模糊的陈述。大约在同一时间，在西班牙马德里举行的一场关于急性胰腺炎早期治疗的会议上，一位发言者再次建议积极液体治疗。我问他如何进行积极的液体复苏，他回答地比较含糊。那时我明白了：没有人真正知道要给多少液体，什么类型的液体，以什么速度。

这种模糊性是由于缺乏科学证据造成的，也揭示了一个具有重要临床意义的未解决问题。20年后，实习生心中这个悬而未决的问题变成了WATERFALL试验——一项国际多中心随机对照试验。本文就是这场临床研究之旅的故事。

挥之不去的临床问题

急性胰腺炎的病情发展具有异质性，多数情况下，病程温和，没有并发症，而且改善迅速。然而，在一些患者中，会出现局部并发症（例如胰腺坏死）和器官衰竭，导致死亡率增加。

1998年一项针对急性胰腺炎患者的病例对照研究表明，急诊科患者的血细胞比容升高或 24小时后血细胞比容未降低与胰腺坏死密切相关[2]。

据推测，急性胰腺炎早期的血液浓缩会导致胰腺微循环受损，导致胰腺坏死，因此建议采用积极液体疗法来尽量避免胰腺缺血。从那时起，临床指南和教科书都建议积极补液，但没有直接证据证明这种疗法的益处，也未给出液体治疗方案的具体建议。

2005年，我开始在胰腺科工作，从急性胰腺炎患者入院之日起一直治疗至其出院。几乎每天我都会面临这样的问题：对于这些患者来说，最好的液体治疗方案是什么？

走出第一步：简单的观察性研究

我的研究之旅始于一项简单的观察性前瞻性队列研究，试图了解接受了更多液体的患者是否有更好的临床进程。我设计了一个简易的数据库，并与同科的住院医一起详细记录患者接受的液体、尿量和其他参数，以计算液体平衡（口服或静脉注射给患者的液体与患者所排出液体的差值，通过尿液、粪便、呕吐或其他方式排出）。

两年半的时间里，我们收集了247名患者的数据。由于没有积极液体治疗的标准定义，我们根据整个样本中所给液体的四分位数对患者进行分类：小于第一四分位数的量，分到限制性补液；大于第3四分位数的量，分到积极补液；二者之间的量为适度补液。

我们发现，接受限制性液体治疗的患者，结局并不比其他组患者差。实际上，那些接受积极液体治疗的患者出现持续性器官衰竭、急性脓毒症以及呼吸衰竭和肾衰竭的风险更高。

我担心存在因果倒置的可能：是积极液体复苏导致了更差的结局，还是病情更严重的患者接受了更多液体来稳定病情？先有鸡还是先有蛋？因此，我们将入院时病情严重程度预测纳入到统计模型中以解决这个偏倚，结果仍然表明接受大量液体与结局更差相关。

这个研究的结果于2011年发表在《美国胃肠病学杂志》上[3]，期刊同期还发表了一篇题为“Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis: Striking the Right Balance（急性胰腺炎的液体复苏：达到正确的平衡”的社论[4]，该社论挑战了积极液体治疗的教条。这是我进行过的最简单的研究，但迄今为止，也是被引用最多的一项研究。

原文链接：https://journals.lww.com/ajg/abstract/2011/10000/influence_of_fluid_therapy_on_the_prognosis_of.20.aspx

壁报展示中的同行交流

2011年，我在芝加哥消化疾病周的会议中对这项研究进行了壁报展示。当我站在壁报旁边时，一位来自美国学术医学中心的消化病专家找到我。这次交流促成了我们的合作，一起进行了一项回顾性研究，探索急性胰腺炎患者体液隔离（给予的液体量与液体排出量之间的差异）增加的预测因素[5]。结果显示，年轻患者、患有酒精相关性胰腺炎、血细胞比容升高、血糖升高和急诊时有全身炎症反应综合征的患者，与更多的体液隔离相关。

第一个小型随机试验

通过这项研究和其他研究[6]，我们发现观察性研究的局限性变得越来越明显。2011年，我们决定重复一项试验（该试验发现，与生理盐水相比，基于乳酸林格氏液的复苏可减少急性胰腺炎患者的炎症）[7]。

我们设计了一项单中心、设盲的随机临床试验。虽然这项试验只在我们医院进行，只纳入了40名患者，但一切都很困难且非常缓慢，我们花了5年多的时间才完成并公布了试验结果[8]。我们从中也学到了如何开展临床试验的重要经验教训。

这个试验表明，与生理盐水相比，乳酸林格氏液与更少的炎症相关，表现为血液中C反应蛋白的水平更低。但显示的唯一益处来自炎症标志物（替代终点），专家认为这不是推荐使用乳酸林格氏溶液的充分证据。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1177/2050640617707864

启动WATERFAL试验

到现在，很明显接下来要做什么了：与合作伙伴开展多中心试验，并设定临床终点，包括安全性评估。我开始寻求当地和国际胰腺学家和统计学家的帮助。

最初的主要挑战在于对“液体超负荷”和“血容量不足”进行标准化定义。这看起来很简单，但却花了2个月的时间才完成。之后是设计病例报告表（英语和西班牙语版），然后一遍又一遍地测试，又花了3个月的时间。研究团队获得了西班牙政府、西班牙胃肠病学协会、以及我所在机构的资助，经费总计146000欧元（约合113.8万人民币），大部分用于支付试验协调员的费用。

寻找研究合作者并招募患者

我们使用了多种策略来宣传这项试验以寻找研究合作者：

• 给胰腺科医生朋友发电子邮件；
• 联系西班牙科学协会，在他们发布的简讯和会议上打广告；
• 我在任何论坛中做关于急性胰腺炎的演讲中，都会提及WATERFALL试验并邀请听众中的同行参与；
• 我们在社交网络上也非常活跃：Twitter、Facebook 和 LinkedIn 在吸引国际合作者方面发挥了重要作用。我写了一些帖子，解释了要研究的问题，我们如何通过多中心聚集在一起来解决这个问题以造福患者，并强调任何医院都可以参与。

研究于2020年5月开始招募患者，即WHO宣布Covid-19大流行两个月后。尽管如此,在大约18个月的时间里，我们在四个国家（西班牙、墨西哥、印度和意大利）的18个中心招募了249名患者。

总结

WATERFALL试验的结果表明，积极液体治疗所致液体超负荷的可能性比适度液体治疗高三倍，而疾病的结局却没有得到改善。我依然记得《NEJM》对我们稿件的回复，信中说，他们发现这项研究很有趣，但在做出最终发表决定之前仍需要修改。我们收到了审稿人提出的9页问题和建议，而我们的回复长达32页。

通往WATERFALL试验的路持续了20年，现在，我已经47岁了，终于能在笔记本（现在是电子笔记本）中写下给急性胰腺炎患者的具体液体方案：1.5 ml/kg/h。但是什么类型的液体呢？我们计划启动WATERLAND试验，比较乳酸林格氏液与生理盐水在急性胰腺炎患者液体复苏中的效果，来自46个国家的160多个中心已申请参与这项试验。

参考文献：

1. N Engl J Med 2022;387:989-1000.

2. Am J Gastroenterol 1998;93:2130-2134.

3. Am J Gastroenterol 2011;106:1843-1850.

4. Am J Gastroenterol 2011;106:1851-1852.

5. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:997-1002.

6. United European Gastroenterol J 2017;5:491-498.

7. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:710-717.e1.

8. United European Gastroenterol J 2018;6:63-72.

以上文章整理自：NEJM Evid. 2023;2(7):EVIDctcs2200291.

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