Nature子刊最新综述：GLP-1受体激动剂对癌症风险有益还是有害？

刚刚来源：医咖会

2026年3月9日，《Nature Reviews Clinical Oncology》（IF=94.6）发表了一篇综述，阐述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）对不同恶性肿瘤风险的影响。

小咖整理了GLP-1RAs与甲状腺癌、胰腺癌、胆管癌、肝细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、血液系统恶性肿瘤等恶性肿瘤关联的相关内容。

图. 支持 GLP-1RA 与癌症风险相关性的临床前及临床证据（颜色从左到右：红色：一致证据表明风险增加；黄色：风险可能增加；灰色：对风险无明显影响；绿色：一致证据表明风险降低；黑色：无可用证据）

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-026-01135-0

核心要点

虽然刺激GLP-1受体可能对癌症风险产生有害或有益的直接效应，但其带来的体重减轻可以降低某些恶性肿瘤的风险。
早期实验数据引发了对“可能增加甲状腺髓样癌风险”的担忧，随机试验数据提示非髓样甲状腺癌的风险可能增加。
此前关于GLP-1RAs与胰腺癌关联的担忧，仍未被流行病学研究或随机试验的数据证实。
越来越多的证据支持接受GLP-1RAs治疗患者的肝细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、前列腺癌和卵巢癌风险可能降低。
由于现有观察性研究和随机试验的方法学局限性，得出GLP-1RAs对不同恶性肿瘤风险效应的确切结论仍然受限。

持续关注中的安全信号

甲状腺髓样癌

FDA将甲状腺髓样癌病史和家族史列为GLP-1RAs使用禁忌证，但EMA没有。FDA的这一担忧是基于啮齿动物模型的实验研究结果，但在灵长类动物和人类中，并没有观察到C细胞增殖的效应。

随机试验中GLP-1RA组和对照组记录的甲状腺髓样癌患者数量均非常少，但这可能是由于大多数试验在入组时就排除了有相关病史/家族史的参与者。鉴于此，观察性研究和随机试验中观察到的病例数可能不足以得出任何可靠结论。

FDA仅凭啮齿类数据确立该禁忌证的决策存在争议，将部分患者排除在潜在获益之外，但鉴于现有证据尚无法完全排除潜在风险，这一审慎立场仍具合理性。

非髓样甲状腺癌

药物警戒数据提示GLP-1RAs与甲状腺癌之间存在关联，但考虑到髓样甲状腺癌的风险受到广泛关注，该发现可能受报告偏倚的影响。一些回顾性观察研究的数据表明接受GLP-1RAs治疗的患者甲状腺癌风险增加，但也有一些研究未能检测到显著差异，甚至报告了风险降低。

对流行病学数据的解读应保持谨慎：对GLP-1RAs与甲状腺癌可能关联的警告，可能会对GLP-1RAs治疗患者的结节过度诊断，进而高估实际风险；也可能导致医生对存在甲状腺结节的患者不处方GLP-1RAs，从而导致风险低估。此外，大多研究的观察时间较短（<3年），频繁停药可能会导致实际药物暴露时间更短，这可能不足以充分探索治疗对甲状腺癌风险的影响。

一项随机试验数据的Meta分析中，接受GLP-1RAs治疗者的甲状腺癌发生率显著高于对照组；另一项Meta分析仅纳入安慰剂对照研究，同时评估GLP-1/GIP双重激动剂与GLP-1RAs，还纳入了短期试验，却未能检测到显著差异。在双盲试验中也能观察到这种现象，所以并不能将其归因于过度诊断。随访时间较长的试验中，显示出GLP-1RAs与甲状腺癌更大强度的关联，支持了非因果关系的假设。

总体而言，当前证据提示，接受GLP-1RAs长期治疗，可能与非髓样甲状腺癌风险增加相关。

未获证实的安全信号

胰腺癌

2011年，一项对提交至FDA的药物警戒声明的分析提示，艾塞那肽会增加胰腺炎和胰腺癌风险。但利拉鲁肽的临床前毒理学研究未显示小鼠、大鼠或灵长类动物中存在任何胰腺炎或胰腺癌的明确安全性信号。

GLP-1RAs与体重减轻和胃肠道不良事件相关，这可能导致更深入的检查，进而使胰腺炎和胰腺癌能够得到早期诊断。早期药物警戒数据分析中可能引入了这种偏倚。

除少数结果外，大多数流行病学研究未能检测到GLP-1RAs与胰腺炎之间的关联。随机试验中，接受GLP-1RAs治疗的个体有观察到循环淀粉酶和脂肪酶水平的轻度升高，但未观察到胰腺炎风险的增加。

虽然还未确定GLP-1RAs与急性或慢性胰腺炎的关联，但所有GLP-1RAs的产品说明中均包含可能增加胰腺炎风险的警告。

观察性研究显示，接受GLP-1RAs治疗个体的胰腺癌发生率无改变或者降低。

在人胰腺导管腺癌（PDAC）细胞实验中，GLP-1RAs可刺激细胞凋亡并增强其化疗敏感性，并调节患者来源的PDAC相关成纤维细胞的活性，可能抑制迁移并促进PDAC细胞的侵袭性。因此，GLP-1RAs似乎对胰腺癌风险同时具有潜在有益和有害效应。

随机试验目前尚无定论，GLP-1RA组与对照组之间胰腺癌发生率无显著差异。

总之，由不良事件带来的PDAC过度诊断是观察性研究和随机试验中可能的偏倚来源，可能导致PDAC发生率的高估。对胰腺安全性的担忧可能促使临床医生对有基础胰腺合并症的个体不处方GLP-1RAs，导致观察性研究中PDAC发生率的低估。

胆管癌

虽然样本量足够大、药物暴露充分且随访时长合理，多项回顾性观察研究均未观察到GLP-1RA治疗组与对照组的胆管癌发病率存在差异。一项研究显示，与接受胰岛素治疗者相比，接受GLP-1RA参与者的胆囊癌发生率有所降低。

不常见肿瘤的评估颇具挑战，因为检测到的癌症数量较少，GLP-1RAs与胆管癌风险相关随机试验的数据可提供的证据有限。

从现有的流行病学研究证据来看，GLP-1RAs的使用与胆管癌之间不太可能存在关联。

可能降低风险

肝细胞癌

越来越多的证据支持将GLP-1RAs和GLP-1/GIP双重受体激动剂用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗。基于GLP-1RAs的直接和间接（体重减轻）效应，至少长期治疗中，GLP-1RAs有望降低肝细胞癌的风险。

这一假设得到纳入2型糖尿病患者的回顾性观察研究数据的支持，目前尚无来自无糖尿病的肥胖患者的数据。有趣的是，在伴和不伴肥胖的2型糖尿病个体中，均观察到类似的风险降低，提示存在独立于体重减轻的保护效应。

尽管随机试验不足以检测GLP-1RA组与对照组之间肝细胞癌发生率的显著差异，但现有证据强烈提示GLP-1RAs或可用作预防MASLD相关肝细胞癌的有效工具，已有用于MASLD治疗的药物处于开发之中。

食管癌

肥胖患者主动减重与食管癌风险降低相关。然而，GLP-1RAs的使用与食管反流及相关并发症（包括可能导致癌症发生的食管炎）的发生率增加相关。根据现有证据，对获益危害的平衡似乎倾向于获益：大多数观察性研究表明接受GLP-1RAs治疗的患者食管癌发生率降低。

一项广泛的多国病例-对照研究发现GLP-1RAs治疗与食管腺癌无关联，但鳞状细胞癌的风险降低。随机试验的Meta分析纳入超过94000参与者，也提示可能食管癌风险降低，但GLP-1RA组与对照组的差异因样本量不足而未达到统计学显著性。

子宫内膜癌

2型糖尿病患者的观察性研究表明，与二甲双胍和胰岛素相比，GLP-1RAs的使用与子宫内膜癌发生率降低相关，但与磺脲类药物相比未显示显著关联。

在丹麦的一项全国性注册登记分析中，与DPP4抑制剂相比，GLP-1RAs的使用与子宫内膜癌发生率增加相关，倾向性评分匹配将肥胖作为二分类（是/否）变量处理，未调整BMI。

在一项纳入肥胖个体（包括无2型糖尿病者）的队列中，GLP-1RAs与子宫癌发生率降低相关。另一研究显示，肥胖患者中，GLP-1RAs治疗与子宫内膜癌发生率降低相关，而在2型糖尿病患者中，治疗组之间的差异未达到统计学显著性。

针对肥胖的试验中，GLP-1RAs对子宫癌的风险获益可能在很大程度上依赖于体重减轻，其减重程度通常大于在2型糖尿病试验中所观察到的减重程度；GLP-1RAs的保护效应也有可能仅在相对较高的药物剂量下才变得明显，如治疗肥胖的剂量。

前列腺癌

回顾性观察研究表明，在大多数研究中GLP-1RAs与前列腺癌发生率降低相关，但也有类似分析未能观察到显著关联。有两项随机试验的Meta分析未能检测到显著关联，但可能是因为样本量和/或暴露时间不足。

卵巢癌

根据回顾性分析，在接受GLP-1RAs治疗2型糖尿病或肥胖的女性中，卵巢癌的发生率降低。另一项回顾性研究显示，接受GLP-1RAs治疗的卵巢癌女性生存结局改善。在随机试验数据的Meta分析中未检测到GLP-1RAs对卵巢癌风险的明显效应。这些试验中目前观察到的癌症事件数量有限。

中性、不确定或风险未知

结直肠癌

流行病学研究中的大多数可用数据表明，接受GLP-1RAs治疗的2型糖尿病或肥胖患者结直肠癌发生率降低。

但随机试验数据的Meta分析未提示GLP-1RAs具有任何保护效应。在一项对持续时间≥12个月的试验进行的Meta分析中，GLP-1RA组结直肠癌发生率较对照组升高，另外两项Meta分析还纳入了短期研究、GLP-1/GIP和GLP-1-胰高血糖素双重激动剂，未能检测到治疗组之间的显著差异。

另一项对GLP-1RAs、GLP-1/GIP双重受体激动剂、SGLT2抑制剂的随机试验的网络Meta分析将各种药物单独分析，发现仅高剂量司美格鲁肽与结直肠癌风险增加相关。

在12-24个月试验中具有统计学显著性的GLP-1RAs与结直肠癌之间的关联，在单独分析持续时间>24个月的研究时消失。该观察提示GLP-1RAs常见的胃肠道不良反应可能导致临床试验中已有的结直肠癌被更早检出。未患结直肠癌的患者，因为轻度体重减轻和/或轻度胃肠道症状也可能导致医生不处方GLP-1RA，从而影响流行病学研究的结果。

乳腺癌

大多数观察性研究未证明GLP-1RAs与乳腺癌之间存在任何关联，但GLP-1RAs治疗诱导的体重减轻可能增加乳腺结节的早期检出。一项针对肥胖患者的研究显示接受GLP-1RAs治疗者乳腺癌发生率的降低，但仅在较长随访（3-5年）中出现。随机试验的Meta分析未能检测到GLP-1RAs对乳腺癌发生率的任何效应。

现有证据提示，GLP-1RAs对乳腺癌风险既无有益也无有害效应。

血液系统恶性肿瘤

观察性数据提示GLP-1RAs或可减缓意义未明的单克隆丙种球蛋白病向多发性骨髓瘤进展，但观察性研究中该肿瘤的总体发病率显示出矛盾证据，临床试验中亦未观察到显著效应。

一项回顾性观察研究表明，与胰岛素相比，GLP-1RAs与所有血液系统恶性肿瘤的风险降低相关，而与二甲双胍相比，骨髓增殖性肿瘤的风险仅中度降低。现有数据尚且无法区分GLP-1RAs的潜在获益与对照药物（尤其是胰岛素）的致癌风险。

其他恶性肿瘤

回顾性观察研究中，接受GLP-1RAs治疗显示出胃癌风险降低或无改变，随机试验未能检测到GLP-1RAs对该恶性肿瘤风险的任何效应。

流行病学研究提示，与GLP-1RAs相关的肺癌风险降低或无改变，临床试验中未检测到任何效应。

一项观察性研究发现，与胰岛素相比，接受GLP-1RAs治疗者的肾癌和脑膜瘤的风险降低。另一项研究则提示，与二甲双胍相比，脑膜瘤风险降低但肾癌风险增加。最后，一项随机试验数据的Meta分析未能检测到GLP-1RAs或GLP-1/GIP双重激动剂与肾癌之间的统计学显著关联。

GLP-1RAs作为恶性肿瘤辅助治疗方案的可能性

GLP-1RAs对某些恶性肿瘤可能存在的预防效应，提示此类药物或可用作已切除癌症患者的辅助治疗。

较高的GLP-1受体表达水平与膀胱癌、乳腺癌、食管癌、肾癌和甲状腺癌患者的生存改善相关，而与子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌和胃癌患者的生存降低相关。

对于GLP-1RAs与癌症患者结局之间的关联：

观察性数据十分匮乏。一项回顾性研究的数据表明，因非癌症适应证接受GLP-1RAs治疗（通常与化疗和/或PARP抑制剂联合）的卵巢癌女性生存改善。另一项研究报告，与DPP4抑制剂相比，接受GLP-1RAs治疗的结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者的生存结局改善，但与SGLT2抑制剂相比无改善。
因为混杂因素的干扰，流行病学数据的解读较为困难，如整体状况较差的患者未必能被多重统计校正和倾向性评分匹配所捕获，此类人群接受长期、减重治疗处方的可能性可能较低。
现有的临床试验通常以代谢或心血管结局作为主要终点，一般会排除具有重大合并症（如癌症）的患者。

目前尚未专门的随机试验评估GLP-1RAs联合传统癌症治疗潜在获益。最适合此类试验的恶性肿瘤是有观察性数据提示生存结局改善的癌症类型，如卵巢癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌。GLP-1受体刺激可独立于体重减轻而抑制细胞增殖的其他恶性肿瘤，如肝细胞癌和前列腺癌，也可纳入考虑。