本文整理自柳叶刀在2026年3月发表的一篇综述，文章标题为“New drug therapies for hypertension”。

近年，作用于传统药物靶点以外生理通路的新型降压药物正在涌现，包括新型小干扰RNA制剂，醛固酮合酶抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂等。

表.新型疗法的潜在适应症和风险

RNA疗法

小干扰RNA（siRNA）

Zilebesiran是首个三价N-乙酰半乳糖胺配体偶联siRNA，靶向肝脏血管紧张素原的生成。此外，QCZ484等药物也在研发中。

Zilebesiran通过皮下注射给药，可被滞留于肝脏的晚期内体（late endosomes）中缓慢释放，从而持续抑制血管紧张素原的生成，单次给药疗效可维持至少6个月。与传统口服血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）相比，这种方式有望实现对肾素-血管紧张素系统更彻底、更持久的抑制，相较于每日口服治疗，可能有助于提高患者依从性。

基于2期试验结果，zilebesiran的一项3期试验正在计划中。该试验拟纳入约11000名未控制高血压且心血管病风险较高的患者，比较每6个月皮下注射300mg zilebesiran与安慰剂的差异。

RNA疗法的临床考量

能特异性靶向降解肝细胞内血管紧张素原mRNA的siRNA，为高血压管理提供了一种新方法，有望实现半年一次的给药频率。对于那些需要长期稳定控制血压、但使用传统药物难以达标的患者尤为适用。

然而，为了达到最佳的血压控制效果，很多患者可能仍需配合额外的每日口服降压药。这是因为单用Zilebesiran仅能在约50%的患者中实现24小时动态血压控制（若与吲达帕胺联用，这一比例可升至约65%）。不过，即便是依从性较差的患者，单用Zilebesiran也能改善血压控制。

Zilebesiran持久的作用时间以及长达24周稳定的24小时疗效，使其可能适用于各类高血压患者。

长效siRNA介导的肾素-血管紧张素系统抑制所面临的一个独特临床挑战是：在紧急情况下（例如休克或急性容量不足的患者），通常需要通过激活肾素-血管紧张素系统来维持血压和循环血量，但此时却无法迅速逆转siRNA的机制及其导致的肾素-血管紧张素系统抑制。在这些紧急情况下，应对措施应包括静脉补液，并在必要时静脉注射血管紧张素2或使用升压药。

此外，给未被发现的肾动脉狭窄患者使用Zilebesiran可能会带来急性肾损伤的风险，这与ACE抑制剂和ARB类药物观察到的风险类似，但由于该疗法的长效特性，这种损伤更难以逆转，显示出了针对此类情况制定可靠逆转策略的必要性。

孕期是另一个至关重要的问题。怀孕期间血管紧张素原浓度会升高，以支持子宫胎盘的血流和母体血压调节，理论上，靶向血管紧张素原的siRNA可能会导致母体低血压和胎盘功能不全的风险。因此，建议育龄期女性在接受靶向血管紧张素原的siRNA治疗时采取有效的避孕措施。

为了确保安全有效地使用靶向血管紧张素原的siRNA，需要仔细选择患者，并关注基线及治疗后的血清肌酐和钾水平。其使用还需要对患者进行教育，包括定期在家自测血压、采取特定的预防措施（特别是在容量不足或怀孕的情况下），以及制定应对急性情况的应急预案。

如果正在进行的2期和3期临床试验（NCT06423352、NCT06905327、NCT06864104和NCT07181109）证实了Zilebesiran和其他此类新疗法长期有效且安全，那么它们有望为高血压提供一种持久、低频的注射疗法，可能重塑未来的治疗格局。

醛固酮靶向治疗

醛固酮合酶抑制剂（ASIs）

醛固酮逃逸（Aldosterone escape）是公认的代偿反应，常见于长期使用ACE抑制剂或ARB，以及使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）治疗。其部分原因是各类药物通过不同机制诱导了肾素的反向调节性升高，一定程度上抵消了药物的有益作用。

抑制肾上腺皮质中的醛固酮合酶可以通过减弱醛固酮的基因组和非基因组作用，规避醛固酮逃逸现象并增强疗效。开发醛固酮合酶抑制剂（ASIs）的药理学挑战在于克服醛固酮合酶（CYP11B2）与皮质醇合酶（CYP11B1）之间高度同源性（>93%），实现对前者的选择性抑制而不影响后者。

第二代ASIs主要代表药物包括baxdrostat、lorundrostat、defaxadrostat和vicadrostat。这些药物已完成2期和3期临床试验。另一种化合物LY3045697多次给药后失效，研发已经终止。

Baxdrostat和lorundrostat对CYP11B2和CYP11B1的选择性比值分别为100和374，已在多项安慰剂对照2期和3期试验中评估了对未控制和难治性高血压的疗效，试验涵盖较大剂量范围。在经≥2种降压药治疗的患者中，这两种药物在6、8或12周时的安慰剂校正降压效果总体一致且具有临床意义（baxdrostat的HALO试验除外）。且两种药物均呈剂量依赖性降低血清醛固酮浓度并升高血浆肾素活性，但未降低基础血清皮质醇水平。在BaxHTN试验中，baxdrostat组在为期8周的随机撤药期间收缩压持续下降（安慰剂组略有上升），提示其作用持续时间长、消退缓慢，且停药后无反跳效应。

Dexfadrostat磷酸盐的CYP11B2和CYP11B1选择性比值为9。在一项针对原发性醛固酮增多症患者的小型概念验证研究中，该药有效降低醛固酮/肾素比值、醛固酮水平以及动态和诊室收缩压。

Vicadrostat（BI 690517）的CYP11B2和CYP11B1选择性比值为250。一项2期安慰剂对照试验，在患有慢性肾脏病、伴或不伴2型糖尿病、且稳定接受ARB或ACE抑制剂治疗的患者中，评估了多剂量口服vicadrostat单药或与SGLT2抑制剂恩格列净联用的疗效与安全性。结果显示，vicadrostat单药在14周时呈剂量依赖性地降低了UACR和收缩压，与恩格列净联用时效果更为显著。与单药相比，联合用药时血清钾浓度的升幅略高。

非甾体类MRAs

MRAs主要分为两类：甾体类MRAs（如螺内酯和依普利酮）和非甾体类MRAs（如非奈利酮和esaxerenone）。二者具有不同的化学结构，非甾体类药物表现出更高的受体选择性和更完全的拮抗作用。

Esaxerenone在未治疗的高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾脏病患者中均显示出有效的降压作用，但目前仅在日本上市。

非奈利酮主要在慢性肾脏病和心血管疾病中评估。在使用肾素-血管紧张素系统抑制剂的慢性肾脏病或心衰患者中，每日10-20mg非奈利酮产生的收缩压降幅较小。与其他MRAs相比，非奈利酮的降压幅度似乎弱于螺内酯、与依普利酮相当。非奈利酮目前并未获批治疗高血压。

非奈利酮及其他甾体类MRAs联合SGLT2抑制剂的研究正在进行，用以评估其对心血管和肾脏结局的长期获益。

使用ASIs和MRAs的临床考量

由于ASIs和MRAs（包括甾体类和非甾体类）都能抑制醛固酮通路（作用于两个不同的步骤），因此在使用它们时会出现类似的安全性问题。特别是高钾血症的风险可能会被低估，因为在迄今为止大多数ASIs和MRAs试验中，血清钾浓度较高和估算肾小球滤过率较低的患者被排除在外。在临床实践中，高钾血症的发生率可能会更高，具体取决于残留的醛固酮生成量、基础肾小球滤过率、合并症以及伴随用药情况。

因此，当ASIs上市后，有必要监测血清钾和肌酐，尤其是在开始治疗的头2周内，这与目前对MRAs的建议一致。值得注意的是，在慢性肾病患者中，联合使用SGLT2抑制剂可能会部分降低高钾血症的风险。

关于ASI这一类药物，还有一个担忧是皮质醇减退症和皮质醇增多症的潜在风险，前者源于对皮质醇合成的直接抑制，后者则是由于前体代谢物分流转向皮质醇合成所致。不过，在临床测试剂量下，这些高选择性的ASIs尚未报告出现这些不良反应。

内皮素靶向治疗

内皮素-1（Endothelin-1）是参与高血压和慢性肾脏病发病机制的最强效血管收缩剂之一。内皮素-1通过广泛分布于多个器官系统的两种G蛋白偶联受体发挥作用，内皮素A型受体（ETA）和内皮素B型受体（ETB）。内皮素受体拮抗剂可分为选择性ETA拮抗剂，或同时拮抗ETA和ETB的双重拮抗剂。

第一代双重内皮素受体拮抗剂，如波生坦和达卢生坦，在高血压患者中显示出显著的降压效果，但由于液体潴留、外周水肿和肝毒性等不良事件，研发已终止。

后来，另一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦被开发用于治疗高血压。阿普昔腾坦在一项针对难治性高血压患者的大型3期研究中进行了评估，在第4周时，与安慰剂相比，12.5mg和25mg剂量的阿普昔腾坦显著降低了收缩压，且25mg剂量的降压效果持续至48 周。

内皮素受体拮抗剂治疗高血压的临床意义

阿普昔腾坦已在美国、欧洲和英国获批，用于治疗至少三种降压药物控制不佳的高血压。对于不耐受MRAs或有MRAs禁忌的难治性高血压患者，可以考虑使用这种疗法。鉴于其致畸潜能，阿普昔腾坦在孕期禁用。有心衰病史的患者使用时需谨慎。

剂量相关的液体潴留（例如外周水肿、体重增加和心衰）仍然是限制内皮素受体拮抗剂应用的主要不良反应，特别是在慢性肾病或既往有心血管疾病的患者中。液体潴留、外周水肿是阿普昔腾坦最常报告的不良事件。

液体潴留的潜在机制有多个方面，且尚未完全阐明，其管理策略包括联合使用利尿剂或增加利尿剂剂量。对于慢性肾病患者，应考虑使用阿普昔腾坦的最低有效剂量。将内皮素受体拮抗剂与SGLT2 抑制剂联用可能会带来额外获益，在减轻液体潴留的同时，可增强降低尿白蛋白和血压的效果。

使用内皮素受体拮抗剂时，也会引起估算肾小球滤过率轻度、可逆的下降。建议监测贫血情况，因为血红蛋白轻度降低也很常见。第一代药物中显著的肝毒性在新型内皮素受体拮抗剂中并不常见，但仍建议监测肝功能。

利钠肽系统与环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路靶向治疗

利钠肽主要包括心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP），二者主要通过结合利钠肽受体1，激活cGMP信号通路，促进尿钠排泄、血管舒张，抑制肾素、醛固酮及交感神经系统活性等生理作用。

由于中性内肽酶等酶的快速降解和利钠肽清除受体的清除，利钠肽半衰期极短，只有数分钟。针对这个挑战，现已开发了一些高血压治疗策略，主要包括抑制ANP和BNP的降解以增强天然利钠肽系统的作用，或直接激活NPR1。

增强利钠肽系统：中性内肽酶抑制剂

同时抑制ACE和中性内肽酶的降压潜力最初在药物Omapatrilat中得到证实，但其研发因血管性水肿风险高于单独ACE抑制而被终止。

随后开发的沙库巴曲缬沙坦是一种口服复方制剂，结合了中性内肽酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦。使用高于心衰治疗的剂量（400mg/d），治疗轻度至中度高血压患者时，该药的降压效果优于各单药成分，优于单独使用奥美沙坦。但该药的后续开发和获批主要集中在心衰领域。

近期系统综述显示，在难治性高血压患者中，当与噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂联用时，沙库巴曲缬沙坦（200mg/400mg）优于传统的ARB或ACE抑制剂。

目前，沙库巴曲缬沙坦在欧美尚未获批高血压治疗。

直接激活利钠肽系统

研究人员开发了经过修饰的ANP类似物。一项概念验证研究证实，单次皮下注射可降低血压并升高cGMP浓度，且未引发严重不良事件。但其血浆半衰期仅延长至约1小时，降压作用在24小时内显著减弱。但其作用持续时间较短，需要每天皮下注射，故而临床应用仍面临挑战。

参考文献：Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):1014-1028. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02064-1.

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