三种降糖药，对糖尿病患者的心衰住院风险有何影响？

10天前来源：医咖会

2026 年 2 月 24 日，《Circulation》发表了一项研究，基于瑞典斯德哥尔摩人群的医疗保健数据，采用目标试验模拟（target trial emulation）设计，比较了 GLP-1 受体激动剂vs. DPP-4 抑制剂或 SGLT-2 抑制剂对 2 型糖尿病患者心衰住院风险的影响。研究纳入超过 6 万名参与者，发现与 DPP-4 抑制剂相比，GLP-1 受体激动剂与更低的心衰住院风险相关；GLP-1 受体激动剂与SGLT-2 抑制剂相比，两者风险相似。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075157

研究背景

糖尿病患者发生心衰的风险是非糖尿病患者的两倍以上。亟需针对 2 糖尿病患者心衰的一级和二级预防的新型治疗方法，包括针对有心衰病史和无心衰病史的患者。

胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂（GLP-1RAs）已被证明可降低 2 糖尿病患者主要不良心血管事件（MACEs）、全因死亡率和肾脏结局的风险。然而，关于 GLP-1RAs 对 2 糖尿病患者心衰结局的影响，目前证据存在冲突。

在临床试验证据存在冲突的情况下，观察性研究有助于确定 GLP-1RAs 在更广泛人群中的有效性。此外，观察性研究允许将 GLP-1RA 与其他指南推荐的治疗药物进行比较。

本研究旨在利用瑞典斯德哥尔摩人群的真实世界数据，探讨 2 糖尿病成人患者中 GLP-1RAs 对比二肽基肽酶 -4 抑制剂（DPP-4is）或钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2 抑制剂（SGLT-2is）对心衰住院风险的影响。

研究方法

数据来源

研究使用 SCREAM 项目（Stockholm Creatinine Measurements，斯德哥尔摩肌酐测量项目）的医疗保健数据。该项目是一个医疗队列，纳入 2006 年至 2021 年间斯德哥尔摩地区所有成年居民。斯德哥尔摩地区 2021 年人口为 230 万，提供全民医疗，拥有单一的统一医疗系统。

研究整合了人口统计数据、医疗使用情况、诊断、治疗/手术程序和生存状态的完整信息，并补充了实验室检测、瑞典药房配药处方和经过验证的肾脏替代治疗终点数据。由于研究使用去标识化数据，无需知情同意。

目标试验模拟设计

研究采用目标试验模拟框架，设计了 2 项独立的试验：

· 目标试验 1：比较 GLP-1RA 与 DPP-4i（排除沙格列汀）

· 目标试验 2：比较 GLP-1RA 与 SGLT-2i

纳入和排除标准

纳入标准：年龄≥18 岁，有 2 糖尿病诊断代码；既往一年内未使用过 GLP-1RA 和 DPP-4i（目标试验 1）或 GLP-1RA 和 SGLT-2i（目标试验 2）的新用户。

排除标准：肾衰竭、胰腺炎、肝硬化、急性肝炎、2 型多发性内分泌肿瘤或其他器官移植病史，以及随访时间<1 天的患者。

治疗策略

研究采用活性对照药新用户设计。

目标试验 1："开始使用 GLP-1RA 并在随访期间继续使用"与"开始使用 DPP-4i 并在随访期间继续使用"。

· GLP-1RA 包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、度拉鲁肽或司美格鲁肽

· DPP-4i 包括：西格列汀、维格列汀或利格列汀；排除沙格列汀（因既往有心衰风险增加的安全性问题）

目标试验 2："开始使用 GLP-1RA 并在随访期间继续使用"与"开始使用 SGLT-2i 并在随访期间继续使用"。

· SGLT-2i 包括：达格列净、卡格列净、恩格列净或艾格列净

研究结局和协变量

主要结局：因心衰住院。

协变量：年龄、性别、糖尿病病程、日历年份、婚姻状况、居住情况、教育水平、家庭可支配收入、实验室测量（如糖化血红蛋白 [HbA1c]、eGFR、尿白蛋白/肌酐比 [UACR]）、合并症、降糖药使用（如二甲双胍、磺酰脲类、胰岛素）、心血管药物使用（如 ACEI/ARB、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂）以及医疗保健使用情况（如上一年住院次数和门诊就诊次数）。

随访时间

首次配发 GLP-1RA、DPP-4i 或 SGLT-2i 处方的日期定义为随访开始（索引日期，时间 0）。患者随访至发生结局事件、死亡、迁出斯德哥尔摩地区、研究期结束（2021 年 12 月 31 日）或随访满 3 年，以先发生者为准。

统计分析

研究使用逆概率治疗加权调整 72 个基线混杂因素。使用多因素逻辑回归模型估计 GLP-1RA 起始概率，以基线协变量为函数。使用标准化均数差（SMD）评估加权前后治疗组间协变量平衡，SMD>0.1 表示不平衡。

使用加权 Cox 比例风险模型估计加权风险比（HR），使用加权 Aalen-Johansen 估计器估计各治疗组的绝对风险，并计算 6 个月间隔的风险差（RD）。

协变量缺失数据（如社会经济状态和实验室测量）使用分类回归树的多重插补法处理。

研究结果

基线特征

目标试验 1：纳入 32,979 例患者（42% GLP-1RA，58% DPP-4i）

· 平均年龄 64 岁，女性占 40%

· 28% 有 ASCVD 病史，10% 有心衰病史

· 平均 HbA1c 8.1%，中位 eGFR 88 mL/min/1.73 m²，中位 UACR 16 mg/g

目标靶试验 2：纳入 30,104 例患者（49% GLP-1RA，51% SGLT-2i）

· 平均年龄 63 岁，女性占 38%

· 其他基线特征与目标试验 1 相似

逆概率治疗加权后，两项试验的所有基线特征均达到良好平衡（SMD<0.10）。

主要结局：心衰住院风险

目标试验 1（GLP-1RA vs DPP-4i）：

· 加权发生率：GLP-1RA 12.1事件/1000 人年 vs. DPP-4i 15.8 事件/1000 人年

· 加权 3 年绝对风险：3.4% vs 4.3%，风险差 -0.9%（95% CI -1.5% to -0.3%），HR=0.77（95% CI 0.66–0.91）

与 DPP-4i 相比，GLP-1RA 起始者的心衰住院风险降低 23%。

目标试验 2（GLP-1RA vs SGLT-2i）：

· 加权发生率：GLP-1RA 12.8事件/1000 人年 vs. SGLT-2i 12.6 事件/1000 人年

· 加权 3 年绝对风险：3.6% vs 3.3%，风险差 0.2%（95% CI -0.4% to 0.8%），HR=1.02（95% CI 0.85–1.18）

GLP-1RA 与 SGLT-2i 的心衰住院风险相似。

单一 GLP-1RA 药物分析

与 DPP-4i 相比：

· 利拉鲁肽：HR=0.77（95% CI 0.66–0.93）

· 司美格鲁肽：HR=0.59（95% CI 0.31–0.94）

与 SGLT-2i 相比：

· 利拉鲁肽：HR=0.94（95% CI 0.79–1.14）

· 司美格鲁肽：HR=0.80（95% CI 0.52–1.08）

与 DPP-4i 相比，两种常用 GLP-1RA 单药均与更低的心衰住院风险相关，但GLP-1RA与 SGLT-2i 风险相似。

总结与讨论

这项纳入超过 6 万名 2 糖尿病患者的真实世界研究显示：

与 DPP-4i 相比，GLP-1RA 与更低的心衰住院风险相关
GLP-1RA 与 SGLT-2i 的心衰住院风险相似
上述发现在大多数亚组、敏感性分析以及单一 GLP-1RA 药物（利拉鲁肽和司美格鲁肽）比较中保持一致
绝对风险差在基线心衰预测风险较高的患者中最大

与既往研究的比较

本研究提供了若干新发现，并补充了既有证据：

首先，关于 GLP-1RAs 对心衰住院影响的证据存在冲突。一项纳入 8 项大型心血管结局试验的 Meta 分析显示相对风险小幅降低（HR=0.89，95% CI 0.82–0.98），而另一项纳入小型试验的 Meta 分析显示无显著关联（HR=0.94，95% CI 0.85–1.03）。然而，近期在不同人群中的试验显示 GLP-1RAs 可显著降低心衰住院风险，包括肥胖、糖尿病肾病和射血分数保留的心衰患者。

本研究发现 GLP-1RAs 与 DPP-4is 相比可降低 2 糖尿病患者的心衰住院风险，这与近期一项 Meta 分析的发现一致，GLP-1RAs 仅在基线无心衰的患者中降低心衰住院风险。在本研究人群中，约 90% 的患者无心衰病史。

第二个新发现是，观察性设计允许研究 GLP-1RA 与 SGLT-2i 的头对头比较效果，而随机试验主要关注与安慰剂的比较。研究发现 GLP-1RAs 和 SGLT-2is 的心衰住院风险相似。

第三，大样本量允许研究单一 GLP-1RA 药物，发现最常用的两种 GLP-1RA（利拉鲁肽和司美格鲁肽）与 DPP-4i 相比均与更低的 HHF 风险相关。

第四，观察性研究纳入了反映常规临床实践的多样化人群，补充了试验证据。