UKB+孟德尔随机化：BMI与心衰结局的关联（IF=22.3）

刚刚来源：医咖会

2026年4月，JACC在线发表了一篇文章，使用孟德尔随机化分析，评估了BMI与心衰患者不良结局的关联。研究发现：心衰患者中，较高的BMI与全因死亡率，及心血管死亡或心衰住院的复合终点事件风险增加相关。

原文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.02.5093

研究背景

肥胖是公认的心衰致病风险因素。但在临床研究中，对于已确诊的心衰患者，较高的BMI似乎具有降低死亡率的保护作用，这种现象被称为“肥胖生存悖论”。该悖论可以通过索引事件偏倚（index event bias）来解释：观察性研究中，较高的BMI显示出保护作用，这是因为受影响的个体拥有较少或严重程度较低的其他心衰风险因素。

这一观察结果导致人们对心衰患者进行减重干预的作用产生了不确定性。此类矛盾性关联在预后研究中十分常见。

明确BMI与射血分数保留的心衰（HFpEF）及射血分数降低的心衰（HFrEF）患者临床结局之间的关系，对于确定减重干预措施的潜在作用至关重要。孟德尔随机化利用遗传变异来估计因果关系，从而最大限度地减少反向因果关系、混杂因素和错误分类等偏倚。

本研究使用孟德尔随机化方法，检验较高BMI对心衰的真实影响。研究首先利用UKB观察性数据重现了心衰中的肥胖生存悖论。随后按照LVEF分层，进行了临床结局发生时间的全基因组关联研究（GWAS），并对预后研究设计中的固有偏倚进行了校正。最后，研究进行了孟德尔随机化研究，估计遗传预测的高BMI与全因死亡率，及心血管死亡率或心衰住院复合结局之间的关联。

研究方法

BMI和心衰的观察性关联：肥胖生存悖论

研究人群

研究使用前瞻性队列UKB中的数据，排除撤回知情同意、基线BMI数据缺失、基线及入组6个月内患心衰的个体。共纳入UKB 496,678名参与者，随后其中14,366名参与者诊断为心衰。

心衰定义为电子健康记录中出现的心衰代码。心血管死亡定义为心衰、心梗、卒中或其他心血管原因导致的任何死亡。

统计分析方法

本分析评估与UKB普通人群相比，心衰患者BMI与结局之间的关联。

BMI定义为分类变量：体重过轻（<18.5kg/m²）、正常（18.5-24.9kg/m²）、超重（25.0-29.9kg/m²）、I级肥胖（30.0-34.9kg/m²）、II级肥胖（35.0-39.9kg/m²）和III级肥胖（>40kg/m²）。

BMI定义为连续变量：拟合具有4个节点的限制性立方样条（5th、25th、75th和95th）。

生存分析采用Cox比例风险回归模型估计全因死亡的风险，并采用Fine-Gray方法估计心血管死亡或心衰住院的亚分布风险，其中非心血管死亡被视为竞争风险。分析模型如下：

未调整模型；
调整入组时的性别和年龄，或心衰诊断时的性别和年龄；
调整性别、年龄、吸烟状态，和基线房颤、糖尿病、慢性肾脏病、高血压、高脂血症、心梗、卒中和慢阻肺病。

全基因组关联研究（GWAS）

研究人群

分析使用了“心衰靶点的分子流行病学”（HERMES）联盟22个队列的数据，包括12个心衰队列，9个非心衰心血管试验/队列中嵌套的心衰队列，1个UKB中有遗传数据个体的队列。纳入了50,636名诊断心衰的欧洲血统个体。

对于亚组Meta分析，队列按LVEF分为两类：

LVEF≤40%：研究入组患者LVEF≤40%或研究平均LVEF≤35%；11项研究；12,608名患者；平均LVEF 30.6%。
LVEF>40%：研究入组患者LVEF>40%或研究平均LVEF>45%；5项研究；9,597名患者；平均LVEF 54.3%。

研究终点：全因死亡率和复合终点（包括心血管死亡、心衰住院）。

统计分析方法

对于每个心衰队列，使用Cox比例风险回归模型进行时间-事件结局的GWAS研究。采用加性遗传模型，调整性别、研究起始年龄、入组时的心衰状态等变量。对于入组时患有心衰的病例，研究入组日期被设定为基线（t=0）。对于随访期间发生的心衰病例，心衰诊断日期或首次记录的诊断日期设定为基线（t=0）。通过逆方差加权固定效应模型进行了GWAS Meta分析。

孟德尔随机化

BMI的遗传工具变量来源于人体性状遗传研究（GIANT）。GIANT对超过70万名主要为欧洲血统的个体进行了Meta分析，得出全基因组关联数据。

工具变量选择

选择与BMI存在全基因组显著性（P<5×10⁻⁸）的变异位点。为确认工具变量在心衰患者中的有效性，在UKB心衰患者与非心衰对照者中，比较了变异位点与BMI的关联，并使用Cochrane’sQ统计量检验异质性。

统计分析方法

孟德尔随机化分析采用双样本框架进行。工具变量应满足3个核心假设：

1）相关性：每个变异位点均与BMI强相关，该相关性通过全基因组显著性证实；

2）独立性：不存在可测量或不可测量的混杂因素影响工具变量与结局之间的关系；

3）排除限制性：变异位点仅通过BMI影响结局，而非通过其他生物学通路。

主要分析采用逆方差加权（IVW）法。估计值代表BMI每增加1个标准差，心衰临床结局对数风险的变化。

研究结果

肥胖生存悖论观察性结果

纳入UKB 496,678名参与者，其中14,366名随后诊断为心衰。

研究重现了肥胖生存悖论：与正常体重相比，处于超重和I级肥胖的心衰患者表现出明显的较低全因死亡率，而UKB总人群中，相对于正常体重，超重和肥胖与较高的死亡率相关。调整常见心血管风险因素后，似乎加强了高BMI与心衰患者临床结局之间的负相关关联。

图.BMI与死亡率的关联：观察性分析与孟德尔随机化分析

GWAS Meta分析

纳入了50,636名诊断心衰的欧洲血统个体，平均66±9.5岁，男性占68%。中位随访27.0个月，11,454名参与者（23%）发生全因死亡，11,360名参与者（22%）发生复合终点事件（心血管死亡或心衰住院）。

未发现达到全基因组显著性水平的变异位点，但全因死亡、复合结局分别有21个、27个独立变异达到了提示性显著性水平（suggestive significance level，P<5×10-6）。LVEF亚组分析同样未发现达到全基因组显著性阈值的变异位点。

孟德尔随机化分析

BMI遗传工具由947个独立变异构成。

遗传预测的BMI每增加1个标准差（4.8kg/m²），与全因死亡率增加21%相关（HR：1.21；95%CI：1.13-1.29；P=9×10⁻⁸）。

未发现该关联在LVEF亚组中存在交互作用的证据（交互作用P=0.84）。

基于研究层面LVEF分类的亚组Meta分析中，BMI每增加1个标准差，LVEF≤40%组全因死亡HR为1.16（95%CI：0.92-1.49）；LVEF>40%组HR为1.20（95%CI：0.94-1.53）。

图.遗传预测的BMI与HFrEF及HFpEF患者结局的关联

BMI每增加1个标准差，包含心血管死亡、心衰住院的复合终点事件的发生率增加29%（HR 1.29，95%CI：1.20-1.38；P=8×10⁻¹³）。

亚组分析中，该关联显示出一致性（交互作用P=0.13）。BMI每增加1个标准差，LVEF≤40%组复合结局发生率增加31%（HR：1.31；95%CI：1.16-1.48）；LVEF>40%组增加57%（HR：1.57；95%CI：1.29-1.91）。

校正偏倚后的孟德尔随机化分析中，均显示与以上关联一致的结果。

讨论

心衰合并肥胖患者中，“肥胖生存悖论”一直影响着减重策略的临床应用。本研究的观察性分析重现了该发现，即在已确诊的心衰患者中，较高的BMI与较低的死亡率相关。但考虑了相关偏倚的遗传学分析显示，较高的BMI与心衰患者死亡率增加相关。校正索引事件偏倚后，较高BMI与全因死亡率增加相关。这些发现提示了减重干预在心衰管理中的潜在作用，为临床试验提供了理论依据。

对于BMI与临床结局的关联，研究没有在LVEF亚组间发现交互作用。但HFpEF在数值上大于HFrEF，这与药物诱导减重的临床试验结果一致。

本研究结果与先前的一项单样本孟德尔随机化研究一致，该研究报道了较高的BMI与心衰死亡率呈正相关。特定减重干预措施的效果可能无法直接与使用遗传指标估计的BMI相提并论，但研究结果表明，减重可能改善心衰预后。

研究局限性

该研究为目前规模最大的心衰临床结局的GWAS研究，但仍需要更大规模的研究来提高统计效能，并提升孟德尔随机化估计值的精确度。
本研究仅限于欧洲血统个体。
某些研究中LVEF数据可用性不足，有些仅能获得研究层面LVEF数据，亚组GWAS Meta分析受限。这降低了检测LVEF效应修饰的能力，可能影响研究的外部有效性。
孟德尔随机化分析侧重于遗传预测的BMI与死亡率的总体线性关联，同时也承认BMI与死亡率之间存在J型关系。体重过轻个体占比较小，如果确实存在因果性的U型BMI-死亡率关系，那么低BMI时升高的风险预计会使孟德尔估计值趋向于无效值（II类错误）。
BMI不是衡量肥胖的完美指标。
孟德尔随机化的敏感性分析中，大多数替代性偏倚校正方法得出了一致的结果，但估计值有所差异，且部分置信区间包含了无效值。