慢性肾脏病（CKD）是一种多系统复杂性病变，罕有单独发生，常与心血管病、糖尿病、肥胖、感染及肿瘤等共有炎症、代谢及纤维化通路。2026年6月3日，《Lancet》在线发表了一篇综述，评估了CKD的新型治疗药物、治疗挑战，以及合并有自身免疫病、肿瘤等高危人群的综合管理。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00653-7/abstract

新型治疗药物

在CKD患者中，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂长期以来一直是延缓疾病进展的核心策略。在所有支持钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于CKD的里程碑试验中，均强制要求受试者接受稳定且优化的RAS抑制剂治疗。

SGLT2抑制剂是迄今接受试验最为广泛的疗法，伴或不伴糖尿病的CKD人群均有肾脏、心血管和死亡获益，包括一系列肾小球疾病，以及2型糖尿病、射血分数降低或保留的心衰。目前，SGLT2抑制剂用于儿童（NCT07107945）及晚期CKD（包括肾脏替代治疗患者，NCT05374291）的研究正在进行中。

在CKD中，第三代非甾体MRA和GLP-1受体激动剂的证据目前仅限于合并2型糖尿病的患者。在合并2型糖尿病的CKD中，糖尿病肾病管理的"四大支柱"现包括RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体MRA和GLP-1受体激动剂。

3期试验中，蛋白尿性CKD合并2型糖尿病及射血分数降低或保留的心衰患者，使用第三代非甾体MRA可减少蛋白尿、减缓CKD进展并降低心血管疾病风险，特别是心衰。针对儿童CKD和非2型糖尿病CKD患者中使用非甾体MRA的试验正在进行中。

目前尚无针对儿童CKD、未合并肥胖/超重和2型糖尿病的CKD人群的肠促胰岛素类似物试验计划。但FLOW试验亚组分析提示，司美格鲁肽的CKD和心血管结局获益存在于不同BMI的人群中。

对于合并/不合并2型糖尿病、合并超重/肥胖的CKD患者，双重或三重肠促胰岛素类似物的试验正在进行。常规诊疗中的研究表明，双重肠促胰岛素激动剂可能比单一GLP-1受体激动剂带来额外的肾脏保护（包括减少急性肾损伤和肾衰竭），但其是否增加不良事件风险尚待证实。

另有药物在预防或治疗CKD或其并发症方面表现出治疗前景。CKD领域的内皮素受体拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂和抗IL-6配体单克隆抗体的3期试验正在进行中。在早期开发阶段展现出前景的疗法包括可溶性鸟苷酸环化酶小分子激活剂和补体抑制剂。此外，还有针对载脂蛋白-1通道的小分子抑制剂、靶向载脂蛋白-1基因表达的疾病修饰治疗、疫苗产品等治疗。

联合治疗与治疗层级

对于改善CKD结局，目前尚无新型治疗药物的头对头比较。但一项针对2型糖尿病或CKD人群，纳入27项试验（50237名参与者）的网络Meta分析表明，与非甾体MRA和GLP-1受体激动剂相比，SGLT2抑制剂提供了更强的肾脏和心血管保护作用。中国香港真实世界数据也提示，在减少不良肾脏事件方面，SGLT2抑制剂优于GLP-1受体激动剂。但一项英国的数据显示，2型糖尿病应结合关键的患者特征，个体化选择最佳降糖药物，选择最优治疗时，在减少CKD进展和心血管疾病方面效果更好。

联合治疗可能比单药策略更有效。一项GLP-1受体激动剂试验的Meta分析中，接受SGLT2抑制剂治疗的患者使用GLP-1受体激动剂具有额外获益。一项SGLT2抑制剂试验的Meta分析中，接受GLP-1受体激动剂治疗的患者在CKD进展和心血管疾病方面存在额外获益。

在2期CONFIDENCE试验中，非奈利酮联合恩格列净治疗在改善蛋白尿方面优于任一单药治疗。

假设SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和非甾体MRA的作用相互独立且至少部分可叠加，对伴有蛋白尿的2型糖尿病患者进行建模，评估其CKD和心血管疾病预期获益。结果显示，相较于单药或双药治疗，三联治疗为CKD和无心血管事件生存期带来显著获益。

联合治疗相关3期试验正在进行中，包括醛固酮合成酶抑制剂（伴蛋白尿CKD：NCT06531824；伴高血压CKD：NCT06268873）、内皮素受体拮抗剂（伴蛋白尿CKD：NCT06087835），以及一项国际多中心3期适应性平台试验（NCT06058585）。

固定剂量复方制剂（单片复方制剂）或可简化新型治疗在高危、脆弱或边缘化人群中的应用。有研究显示，在心血管疾病预防中（包括CKD亚组），与使用单药成分相比，使用单片复方制剂可带来更好的结局；但一项纳入13项试验的系统综述与Meta分析的早期结果表明，其在一系列心血管疾病中的获益甚微，反而存在更高的不良事件发生率。在2型糖尿病中，固定剂量复方制剂的联合治疗与疾病结局改善相关，但其中约半数关联源于更好的治疗依从性。尚无试验验证单片复方制剂对CKD进展或肾衰竭的改善作用，考虑到其在提升治疗依从性及广泛推广方面的潜力，值得开展专门研究。

CKD伴有合并症的综合管理

自身免疫及多系统肾小球疾病

全球范围内，自身免疫及多系统肾小球疾病约占终末期CKD病因的20%-25%。IgA肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、狼疮性肾炎等肾小球疾病的共通治疗策略是：不再单纯依赖高剂量糖皮质激素进行系统免疫抑制，转为尽量减少系统性激素的使用，并优先选用疾病修饰治疗。

TESTING试验中，与安慰剂相比，IgA肾病使用系统性高剂量糖皮质激素显示出更高的严重不良事件率，主要事件是感染。

PEXIVAS试验中，ANCA相关血管炎使用低剂量激素递减在死亡或肾衰竭结局方面并不劣效于标准剂量激素递减，但严重感染更少。现代ANCA相关血管炎管理避免使用高剂量糖皮质激素，在诱导疾病缓解、预防复发、恢复肾功能方面更有效且更安全，尤其是感染发生更少。

尚无大型试验比较狼疮性肾炎高vs低剂量激素方案，但已发表试验汇总分析提示低剂量组肾脏改善相似且安全性更好，尤其感染相关事件更少。

激素最小化代表肾小球疾病管理及CKD不良结局预防的重大进展。建议依据现行指南的推荐，在肾小球病治疗时提供心血管风险降低治疗，尤其是使用系统性糖皮质激素治疗时。

肿瘤

癌症患者常合并CKD、心血管疾病和肥胖，共有的风险因素和疾病病理生理，以及癌症治疗的脱靶效应，导致这些疾病相互影响，加剧进展。癌症诊断约5年后，心血管疾病可能超越癌症成为首要死因，这一规律或因癌种而异，但会随着年龄增长愈加明显。

血管内皮生长因子（VEGF）系统通路抑制剂

VEGF系统通路抑制剂广泛用于实体瘤治疗；但会导致蛋白尿（20%-63%）、CKD进展、高血压（高达80%）和心衰（3%-18%）。推荐治疗期间监测蛋白尿和血压，但该监测主要是为了指导后续抗癌决策，而非出于对降低CKD和心血管疾病风险的考量。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂显著改善多癌种生存；但约1%-5%发生免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤，通常表现为迟发急性肾小管间质肾炎，偶伴肾小球病。

中断免疫检查点抑制剂、皮质激素后，大多数患者可以部分/完全恢复肾功能，但观察数据表明，约13%接受免疫检查点抑制剂治疗的患者1年内、约20%患者5年内会发展为CKD；皮质激素可能增加心血管疾病/代谢因素风险，及不良CKD/心血管疾病结局风险。

癌症患者中使用CKD新型治疗

尽管缺少随机且稳健的安全性数据，但观察性证据提示，癌症患者在CKD及心血管结局方面的获益与一般人群相似。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验的亚组分析提示，非奈利酮可有效降低癌症史患者的蛋白尿，且基线有无癌症史亚组间的不良事件发生率相似。

癌症治疗过程中，应警惕CKD的发生发展，需认识到在进行性肌肉减少症背景下，基于肌酐的eGFR检测存在局限性。应在合适的时机引入CKD新型治疗，以预防癌症幸存者中不良结局负担的上升。

在癌症患者中，尤其是接受靶向系统性抗癌治疗的患者，需进一步研究CKD新型治疗在未患某种疾病人群中预防急性肾损伤、CKD或心脏代谢风险因素的作用；在已患某种疾病患者中引入CKD新型治疗的最佳时机；以及该背景下的安全性数据。

心血管肾脏代谢（CKM）综合征

有研究通过2023 AHA CKM综合征框架，简化了心血管疾病、代谢病（肥胖及2型糖尿病）和CKD的治疗路径。其核心假说为：CKM综合征主要源于脂肪组织过剩和/或功能失调，进而引发炎症、氧化应激、胰岛素抵抗及血管功能障碍，引起代谢危险因素升高、CKD进展及心血管疾病。

生活方式干预仍是维护肾脏健康及预防CKD的基础，但未充分解决CKM发病率上升问题。新型治疗具有CKM疾病谱上的一系列适应证，改善相关结局。

CKM的疾病理念引发了关于诊断特异性被稀释的担忧，其判定标准即使在表型特征明确的研究队列中也难以完全落地，但CKM框架仍具备推动CKD患者诊疗进步的潜力。特别是在疾病早期阶段，CKM框架有望提升“CKD是一种重要且可治疗的慢性病”的认知水平，并简化有关筛查、早期发现、风险分层以及治疗的指导建议。目前，美国、欧洲及国际上的众多学术组织正在联合制定指南，预计2026-2028年发布，旨在帮助临床医生在面对治疗手段相似且疗效确切的疾病时，尽量减少应对复杂跨病种临床指南所带来的挑战。

参考文献：Lancet.2026;407:S0140-6736(26)00653-7. doi:10.1016/S0140-6736(26)00653-7

医咖会员全面升级，课程增多，AI工具升级！点击链接：会员-医咖社区 (mediecogroup.com)，立享会员优惠！