GLP-1类降糖/减肥药常因什么停药？停药后有哪些后果？来看Nature子刊这篇综述！

4天前来源：医咖会

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2026年5月21日，《Nature Reviews Endocrinology》发布了一篇综述文章，阐述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RAs）和替尔泊肽的停药原因、不良后果及应对策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41574-026-01258-5

多项队列研究和基于注册数据库的研究证实，真实世界中使用GLP‑1RAs存在较高的不依从率和早期停药率。

一项探索19.5万名新使用者依从率的研究合并分析2型糖尿病（T2DM）和肥胖人群，发现36.5%的患者在12个月内停药；无T2DM仅因肥胖使用GLP‑1RAs的停药率显著更高（50.3%）。

另有研究显示，无论是否患T2DM，替尔泊肽治疗超重或肥胖人群的停药率为55.9%。其他研究给出了相似或略低的估值。有两项研究报告了停药再启动的累积发生率，1年时数据为36.3%-47.3%。

图. 关于GLP‑1RAs或替尔泊肽间歇性用药的假设周期模型

停药原因

安全性

胃肠道不良事件是停止GLP‑1RAs治疗的首要原因，如恶心、呕吐和腹泻。医生与患者报告数据，临床试验与真实世界研究报告的相对发生率存在差异。

一项横断面调查中，443名医生和194名患者完成问卷，医生报告恶心和/或呕吐（43.8%）及其他胃肠道不良事件（36.8%）是T2DM患者停用GLP‑1RAs最常见的原因；患者报告数中胃肠道不耐受更为普遍，高达64.4%的患者报告不适感。一项定性访谈研究（n=36）发现，55%的停药患者将不良事件列为重大挑战，主要为胃肠道作用。

来自GLP‑1RAs相关随机试验（64项试验，16,783名参与者）的数据显示，胃肠道不良事件可导致约12%的患者治疗中断（安慰剂组约2%）。

厌恶注射及频繁给药是降低依从性的另一原因。虽然注射部位反应不太常见，但也是停药因素之一。这些因素凸显了使用注射装置时对患者进行教育与支持的重要性。

对于安全性的担忧，无论是真实存在还是主观感受，都会导致停药，例如胰腺炎或胰腺癌风险、胆囊和胆道疾病风险等。

大型试验并未显示GLP‑1RAs显著升高胰腺炎风险。但临床实践中，胰腺炎病史常被视为GLP‑1RAs禁忌证，若治疗期间出现不明原因腹痛或血清淀粉酶/脂肪酶升高（常见），医生可能预防性停药。专家共识指出虽然胰腺和胆囊不良事件极罕见，有此类病史的患者需谨慎。

甲状腺癌风险最初由动物研究提示。临床试验的Meta分析发现，甲状腺癌风险显示统计学意义的升高，但为期1-4年较短的研究显示，这类恶性肿瘤的基线发病率相当低，观察到的绝对风险增幅也很小。而更新的真实世界数据提示风险未升高。FDA建议，若患者有甲状腺髓样癌个人史或家族史，或患有2型多发性内分泌腺瘤病，应停用或避免使用GLP‑1RAs治疗。虽然病例罕见，但黑框警告会让患者和医务人员有所顾虑。

糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险的升高也令人担忧，尤其是1型糖尿病患者。但FDA不良事件报告系统显示，与GLP‑1RAs相比，SGLT2抑制剂的DKA相对风险更高，且DKA在中老年人群更为常见。对于T2DM而言，DKA是非常罕见的风险（极长期患病且胰岛素分泌严重受损者除外）。

FDA不良事件报告系统也被用于评估GLP‑1RAs相关的眼部不良事件风险，常见包括视物模糊、视力损害、糖尿病视网膜病变，部分在治疗启动10天后出现。对于糖尿病患者，无论何种原因引起的血糖大幅或快速下降，都可能增加视网膜病变早期加重风险。

基于此，建议对存在糖尿病视网膜病变早期加重风险的人群在启动治疗前进行一次眼底检查，包括既往血糖控制不佳、已患有视网膜病变者以及正在接受胰岛素治疗的患者，此后通常每3个月复查一次，持续约18个月。虽然试验数据提示GLP‑1RAs治疗增加糖尿病视网膜病变发生率，但Meta分析表明，与胰岛素相比，GLP‑1RAs未升高该风险。

近期发现，GLP‑1RAs的使用与非动脉炎性前部缺血性视神经病变相关，无糖尿病人群中也有报道，但一项纳入超40万患者的Meta分析未发现与安慰剂有显著差异。基于这些数据，尚不足以排除眼并发症潜在风险。

瘦体重丢失也可能导致停药。瘦体重丢失约占总体重降幅15%-60%，差异源于基线肌肉量、体力活动等。平均来看，约75%为脂肪组织丢失、25%为瘦体重丢失，提示瘦体重丢失主要是一种适应性现象。

真正的肌肉减少症风险似乎很低，但老年人长期治疗可能面临肌肉量过度流失风险，或可解释为何老年患者停药率升高。考虑到该风险，该人群接受额外的蛋白补充和/或体力活动或有获益；联合GLP‑1类药物的保肌药物疗法正在开发中。

疗效未达预期

医生常报告的一个停药原因为血糖控制不足或体重减轻不充分，此时临床医生可能换用替代治疗。患者也可能会因为没有达到预期的减重而对药物失去信心，一项调查中25%抱怨减重未达预期。事实上，个体间的减重幅度差异极大，个体表型难以预测减重程度。

现有数据显示，无糖尿病的肥胖人群中约9%-27%、肥胖合并T2DM人群中约20%-30%的疗效不佳（定义为体重降幅<5%）。2025年发表数据显示，治疗中减重更显著的患者更可能坚持用药，反之，则停药风险更高。

此外，医务人员教育及随访不足也会导致早期停药。事实上，能够坚持使用GLP‑1RAs的患者，往往曾从医疗团队获得过更全面的健康宣教，包括药物获益、不良反应管理、剂量滴定及饮食调整等。

停药后果

血糖控制

停药的直接后果之一是血糖控制恶化。GLP‑1RAs通常在T2DM患者启动治疗3-6个月内降低糖化血红蛋白（HbA1c）约1%甚至更多，替尔泊肽疗效更强；因此除非添加其他干预措施，停药会导致HbA1c反弹。

STEP 1扩展研究对一项评估司美格鲁肽治疗肥胖不伴糖尿病受试者68周的试验进行观察性随访，发现停药后327名参与者血糖控制出现恶化：120周时，既往接受GLP‑1RAs治疗者的HbA1c均值几乎回落至安慰剂组水平，平均升高0.4个百分点。一项真实世界研究对比停用GLP‑1RAs的患者与倾向评分匹配的持续用药组，结果显示停药后12个月内HbA1c平均升高0.6%，该研究中，停药者均被处方了强化生活方式干预。

替尔泊肽亦显示出相似结果。SURPASS-1试验评估替尔泊肽对T2DM患者的疗效，停药后短短4周内HbA1c即升高了0.2%-0.3%。SURMOUNT-4试验旨在验证替尔泊肽停药对体重的影响，同时将HbA1c作为探索性终点：783名受试者先进入开放标签导入期，第36周时将人群随机分配至安慰剂组或继续治疗组。1年后，切换至安慰剂组的HbA1c平均水平较持续用药组高0.33%，提示即使在无T2DM的人群中，停药同样与血糖控制恶化相关。

一项真实世界研究探讨了使用司美格鲁肽或替尔泊肽的糖尿病前期人群体重与HbA1c变化趋势，结果显示首次处方1年后，早期停药者的HbA1c绝对降幅仅为0.1%。这些数据提示，受高停药率影响，此类药物的真实世界获益可能低于临床试验预期。

SURMOUNT1和SELECT试验在无糖尿病的肥胖人群中开展，显示司美格鲁肽与替尔泊肽治疗均可降低T2DM的发生率，并提高糖尿病前期人群逆转为生化血糖正常（定义为HbA1c＜5.7%）的可能性。T2DM患者中，也有相当比例的患者接受替尔泊肽治疗后达到了正常生化血糖水平。但SURMOUNT1试验的最新数据显示，停药17周，替尔泊肽组中有相当数量的受试者进展为T2DM，其保护效应估计丧失近90%。与此一致的是，同期受试者HbA1c平均升高0.2%，提示停药4个月后，替尔泊肽对血糖控制的获益约损失50%。

一项大型观察性研究提示，在接受GLP‑1RA治疗的T2DM患者中，约有5%可达到美国糖尿病协会（ADA）定义的“缓解”标准，即停药3个月后HbA1c仍＜6.5%；而在持续用药人群中，低于该阈值的患者比例更高。由此可推知，GLP‑1RA停药可能伴随T2DM病程的再度进展，至少，不接受积极治疗难以维持严格的血糖控制。

对体重及其他心血管风险因素的影响

GLP‑1RAs或替尔泊肽停药最主要的代谢后果是体重反弹。停药随访的试验数据中，患者食欲恢复至基线、已减体重发生反弹十分常见。STEP 1试验扩展中，停用2.4mg司美格鲁肽1年后，受试者体重反弹约11.6%（此前减重的三分之二）。后续研究表现出一致的趋势，且提示体重反弹与治疗再启动相关。Truveta真实世界分析发现GLP‑1RAs停药后每增重1%再启动几率升高约2.5%。

2025年一项较为全面的Meta分析显示，停用利拉鲁肽平均体重反弹2.20kg，停用司美格鲁肽或替尔泊肽平均反弹9.69kg。尽管大多试验的干预措施中均包括生活方式调整，大多患者仍会反弹减重的约三分之二。司美格鲁肽和替尔泊肽体重反弹百分比为6.4%-13.1%。

从开始治疗到停药后随访全程来看，停药后净减重与基线相比并无临床显著性。另两项Meta分析显示GLP‑1RAs或替尔泊肽停药后体重单调上升，平均每月反弹0.8kg。

一系列其他心脏代谢标志物也随体重反弹而同步恶化：停药后BMI和腰围增加，血压、HDL-C、LDL-C、甘油三酯及高敏CRP亦升高；多数标志物的均值在停药1年后“恢复至基线水平”。

心血管结局

GLP‑1RAs及替尔泊肽在多项大型临床试验中均显示出广泛的心血管及其他获益。仅有一项研究评估了GLP‑1RAs中断用药与持续用药的心血管事件发生率，该研究使用大型电子注册数据，按连续用药3个月后是否存在≥60天断药间隔分类。与药物中断相比，持续使用GLP‑1RAs与卒中、心梗风险显著降低及复合终点风险降低相关。

停药可能存在的另一问题是失去一系列多效性心血管保护效应，这些获益并不完全依赖于体重减轻或血糖控制等经典中间风险因素。SELECT试验的一项预设分析显示，在患有肥胖症和心血管疾病但不伴T2DM的人群中，司美格鲁肽的心血管保护作用并不依赖于基线肥胖程度或实现的体重下降，仅与腰围变化存在微弱相关性。至少，GLP‑1RAs和替尔泊肽停药会导致其直接抗动脉粥样硬化和斑块稳定作用终止，进而升高后续心血管事件风险。

停药的长期影响

停用GLP‑1RAs所带来的代谢、心血管及心理综合影响，可能显著改变患者的T2DM长期病程。

如上文提及的血糖控制，长期血糖水平控制不佳与微血管并发症及心血管疾病风险升高密切相关。间歇性用药可能造成长期血糖波动，而血糖波动已被证实可以独立预测心血管事件及微血管并发症。

体重反弹是所有饮食干预及减重策略中普遍存在的问题，与广泛的代谢紊乱及其他生理失衡相关。除肥胖相关中间心血管风险因素（如血脂异常、血压升高）恶化所带来的风险外，越来越多的证据表明，无论是否合并T2DM，体重波动本身即与不良心血管结局相关。

T2DM或肥胖患者在停药期间，除了上述以外的多种心血管风险因素也会处于超出指南推荐目标的状态。事实上，针对高危并发症人群的研究显示，受试者平均仅能达到不足一半的传统风险因素治疗目标。这种多因素控制不佳的状态，可能在长期随访中进一步增加个体的心血管及肾脏疾病风险。

停药相关的体重反弹还可能带来心理层面的负面影响。尽管GLP‑1RAs停药后这一效应尚未得到明确验证，但既往研究已表明，体重反弹可导致身体形象不满、病耻感加重以及进食障碍复发。