缺血性卒中严重程度与卒中后认知下降及痴呆风险的关联

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2026年4月16日，《JAMA Network Open》（IF=13.8）发表了一篇队列研究，使用来自社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）、弗雷明汉后代研究（FOS）、地理和种族差异卒中原因研究（REGARDS）的汇总数据，评估了缺血性卒中发生及严重程度与认知下降和痴呆风险的关联。研究发现：更高卒中严重程度与逐步更陡峭的认知下降相关；与无卒中者相比，轻度卒中痴呆风险升高约2倍，轻中度卒中升高超3倍，中重度卒中升高5倍。

一图读懂

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2847802

研究背景

卒中后认知障碍和痴呆较为常见，不同评估时间和定义下卒中后认知损害患病率差异较大，约25%患者卒中后1年内新发痴呆，叠加老年人口预期寿命延长、卒中发病率上升和治疗进步带来的死亡率下降，卒中后认知下降对老年人健康的重要性日益凸显。既往研究已明确卒中严重程度与痴呆的关联，但多数缺乏同时包含卒中与非卒中人群的长期纵向认知数据，且血管危险因素可能介导或修饰卒中严重程度与后续认知损害的关联。本研究依托三项美国前瞻性队列的裁定卒中数据、卒中严重程度信息和纵向认知评估，分析卒中发生及严重程度与长期认知下降和新发痴呆的关联，并探索卒中后血管危险因素对上述关联的潜在影响。

研究方法

研究设计与人群

本研究为一项汇总队列研究，合并了ARIC（1987-2019）、FOS（1971-2019）、REGARDS（2003-2019）三项美国前瞻性队列中基线无卒中、无痴呆且年龄≥45岁参与者的纵向认知功能数据。排除标准为：基线年龄<45岁、卒中前或卒中后无认知评估、卒中前已患痴呆或存在 prevalent stroke。最终纳入42342名参与者，仅纳入经各队列裁定为明确缺血性卒中的首次事件。研究经密歇根大学机构审查委员会及各参与队列伦理审查委员会批准，参与者入组前均签署书面知情同意书，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。

暴露因素

主要暴露为首发缺血性卒中，定义为基线认知测试后、末次随访前经各队列裁定的首次明确缺血性卒中，作为时变暴露进行分析，即卒中参与者贡献非卒中时段和卒中后时段数据。

卒中严重程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估，基于入院时评分分为三类：

• 轻微卒中：NIHSS 0~5分

• 轻中度卒中：NIHSS 6~10分

• 中重度卒中：NIHSS ≥11分

弗雷明汉后代研究中早期采用其他神经缺损残疾量表，通过理论映射和多重插补转换为NIHSS评分。

结局指标

主要结局：整体认知下降、新发痴呆。次要结局：记忆力变化、执行功能变化。

认知功能数据经跨队列统计调和，转化为均值（标准差）50（10）的标准化连续变量；痴呆诊断基于各队列特异性标准，其中REGARDS队列采用电话六条目筛查量表（SIS）<4分（连续两次或仅一次评分可用时单次<4分）判定符合痴呆，且所有痴呆诊断均在卒中发生后至少1年，排除急性一过性认知改变。

统计学分析方法

采用多变量线性混合效应模型检验卒中发生及严重程度与认知下降的关联，Cox比例风险模型估算痴呆风险。线性混合效应模型纳入随机截距和随机斜率，以无卒中组为参照，通过卒中严重程度与时间的交互项估计不同严重程度组的认知变化速率差异，模型1调整队列、基线年龄、年龄与时间的交互项，模型2进一步调整体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血糖；Cox模型调整相同协变量，随访起始时间为基线或55岁（取较晚者），终点为痴呆诊断、死亡、失访或行政截尾。统计分析于2026年2月27日完成，采用Stata 17.0软件。

研究结果

基线特征

本研究共纳入42342名参与者，其中无卒中者40837名（96.4%），首发缺血性卒中者1505名（3.6%）。基线平均（标准差）年龄为61.3（9.8）岁，女性占55.0%，非西班牙裔白人占52.4%，其他种族或族裔占47.6%。卒中严重程度数据可得者共1055例（占卒中事件的70.1%），其中轻微卒中879例（83.3%）、轻中度卒中125例（11.9%）、中重度卒中51例（4.8%）。认知测试中位随访11.1年（范围0~29.7年），痴呆监测总随访390193人年，共记录新发痴呆1870例（无卒中组1739例，卒中组131例）。

卒中严重程度与整体认知

无卒中者整体认知年均下降0.18分/年（95% CI：-0.19~-0.18），相当于每10年下降0.18个标准差。卒中严重程度越高，整体认知年均下降速率越快：轻微卒中为-0.36分/年（95% CI：-0.39~-0.32），轻中度卒中为-0.47分/年（95% CI：-0.58~-0.36），中重度卒中为-0.58分/年（95% CI：-0.73~-0.42）。

卒中严重程度与记忆力

无卒中者记忆力年均下降0.15分/年（95% CI：-0.16~-0.14）。随卒中严重程度升高，记忆力年均下降速率逐步加快：轻微卒中为-0.20分/年（95% CI：-0.24~-0.17），轻中度卒中为-0.31分/年（95% CI：-0.42~-0.20），中重度卒中为-0.36分/年（95% CI：-0.51~-0.21）。

卒中严重程度与执行功能

无卒中者执行功能年均下降0.33分/年（95% CI：-0.34~-0.32）。随卒中严重程度升高，执行功能年均下降速率逐步加快：轻微卒中为-0.49分/年（95% CI：-0.54~-0.45），轻中度卒中为-0.52分/年（95% CI：-0.64~-0.41），中重度卒中为-0.52分/年（95% CI：-0.66~-0.39）。

卒中严重程度与痴呆风险

与无卒中者相比，校正混杂因素后，不同严重程度卒中的痴呆风险比（HR）分别为：轻微卒中HR=1.93（95% CI：1.52~2.45），轻中度卒中HR=3.26（95% CI：1.93~5.53），中重度卒中HR=5.06（95% CI：2.71~9.45）。排除REGARDS队列后的敏感性分析中，关联趋势一致：无卒中组为参照，轻微卒中HR=2.11（95% CI：1.46~3.06），轻中度卒中HR=4.77（95% CI：2.46~9.23），中重度卒中HR=7.55（95% CI：3.58~15.94）。

讨论

本研究汇总分析美国三项大型前瞻性队列共42342名参与者的个体数据，最长随访达30年，发现更高卒中严重程度与整体认知、记忆力、执行功能领域逐步更陡峭的认知下降相关，且痴呆风险显著升高。

更严重卒中后认知下降更快具有生物学合理性：大面积卒中造成更初始的结构和网络损伤，降低认知储备，使大脑更难代偿后续病理改变；严重卒中还与复发血管事件和小血管病进展风险更高相关，进一步加速认知恶化；此外，严重卒中患者常伴随更显著的躯体残疾、社交和认知参与度下降，均与更快认知下降和痴呆相关。不同认知域的相对下降速率差异可能反映各域依赖的神经环路对血管和神经退行性损伤的易感性不同：加工速度和执行功能依赖额叶-皮层下环路和白质，对小血管病和弥漫缺血尤为敏感，往往早于情景记忆或语言出现更陡峭下降；而以内侧颞叶结构为支撑的记忆功能可能在更晚期或混合病理阶段才受损，认知储备差异也会进一步调节各域表观变化速率。

无卒中者每10年0.18个标准差的认知下降速率，与多数65岁及以上社区老年队列报道的0.2~0.5个标准差下降一致，支持本研究人群的代表性。与无卒中者相比，轻中度卒中患者的认知下降等效于基线年龄老1.8岁，中重度卒中患者等效于老2.6岁；轻中度和中重度卒中对应的痴呆风险分别升高3倍和5倍。本研究观察到的认知衰老和痴呆发生率低于既往报道，可能与研究人群的年龄和健康特征、生存偏倚、轻重卒中比例、认知测试工具、评估时机和失访率差异有关。

研究优势

• 汇总三项前瞻性队列的个体参与者数据，随访长达数十年，包含大量经裁定的首发卒中事件，并将卒中作为时变暴露分析，同时具备卒中前后的认知评估，可区分随时间变化的轨迹与卒中急性期一过性缺损。

• 详细的 demographics 和临床数据允许全面调整影响卒中、痴呆及其与时间、卒中严重程度交互作用的危险因素。

• 纵向认知评估的调和便于跨域考察认知轨迹，减少队列间方法学异质性；探索性分析提示血压、血糖等血管危险因素对卒中严重程度与认知功能关联的潜在影响。

研究局限性

• 研究结果仅适用于基线无痴呆的社区居住缺血性卒中幸存者。

• 缺乏脑影像学数据、神经炎症或神经退行性生物标志物、卒中部位和复发卒中信息，限制机制分析的深度；也未获得峰值成人认知能力数据（已知其为卒中风险和卒中后认知损害的重要影响因素），仅能通过教育程度间接校正。

• 排除了卒中后1年内的早期痴呆诊断，未纳入这类常见的卒中后早期认知改变，可能造成保守选择偏倚；中重度卒中患者随访访视更少，也可能导致样本代表性偏倚；尽管总样本量大，但中重度卒中事件稀疏，仍观察到清晰的剂量反应关联。

• REGARDS队列缺乏医师裁定的痴呆诊断，部分访视采用简短认知评估，可能降低轻度认知改变的检出灵敏度。