BMJ发目标模拟试验：伴或不伴蛋白尿，糖尿病治疗的肾脏获益是否有所不同？
DRPP科研工作台上新科研工具，从文献检索到参考文献格式调整：去使用科研工作台>>
2026年9月16日，BMJ在线发表了一项目标模拟试验，使用BESTMED研究数据，评估了伴或不伴蛋白尿的2型糖尿病患者中，使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的肾脏结局。
研究发现：与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂相比，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂可以减缓伴蛋白尿的2型糖尿病患者的肾功能下降，但在不伴蛋白尿患者中，未观察到该效应。
原文链接：https://www.bmj.com/content/394/bmj-2026-100574
研究背景
随机试验的Meta分析显示，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂可较安慰剂降低2型糖尿病患者慢性肾脏病进展的风险；而随机试验显示DPP-4抑制剂对慢性肾脏病进展的影响与安慰剂无显著差异。
部分研究提示，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用在蛋白尿程度更重的人群中可能更明显。但无蛋白尿人群能否获得同等程度的肾脏保护尚不清楚。
研究使用多中心观察性研究数据进行了目标模拟试验，分别在无蛋白尿人群和伴蛋白尿人群中，比较GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂与其他二线治疗的肾脏结局。
研究方法
本研究为目标模拟试验，按照TARGET规范进行报告。（相关阅读：13篇论文报告规范合集：CONSORT、STROBE、PRISMA...）
目标试验方案
在第一项目标试验中，蛋白尿者（定义为白蛋白与肌酐比值[UACR]≥30 mg/g或等效标准）在2014年1月1日至2023年1月1日期间满足以下标准时，即符合纳入条件：
- 年龄≥30岁；
- 诊断为2型糖尿病且无其他类型糖尿病的证据；
- 糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%-11.0%；
- 二甲双胍单药治疗至少3个月且既往无其它门诊糖尿病治疗；
- 中等心血管风险：无动脉粥样硬化性心血管疾病诊断史或心衰住院史，且男性≥35岁、女性≥45岁，或男性30–34岁、女性30–44岁合并高血压、高脂血症、视网膜病变、肾脏病或神经病变；
- 无转移性肿瘤、终末期肺病或肝病、痴呆、既往胰腺炎、甲状腺髓样癌或肾盂肾炎病史、估算肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m²；
- 在所属医疗系统就诊或参保连续至少12个月；
- 临床医生判定需要起始第二种降糖药。
三类治疗策略为：
- 启动GLP-1受体激动剂：阿必鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、司美格鲁肽或替尔泊肽；或SGLT-2抑制剂：卡格列净、达格列净、恩格列净或埃格列净。
- 启动磺脲类：格列美脲、格列吡嗪或格列本脲。
- 启动DPP-4抑制剂：阿格列汀、利格列汀、沙格列汀或西格列汀。
患者必须开始使用上述药物中的一种，随后可根据自身情况继续或停用这些药物。
主要结局为肾功能恶化，定义为血肌酐较基线倍增或eGFR<15 mL/min/1.73 m²。
次要结局为进展至重度蛋白尿（UACR≥300 mg/g），针对该结局，增加了“无重度蛋白尿”的纳入标准。
随访自分配时（索引日期）开始，至发生结局、失访（12个月无就诊、生命体征或实验室记录，或失去医保资格）或研究结束（2023年7月1日）时终止。
感兴趣的因果对比为意向性治疗效应，定义为总效应。在意向性治疗分析中，使用比值和差值比较不同治疗策略之间结局的5年累积发生率（即风险）。风险可通过Kaplan-Meier估计量进行非参数估计，或通过合并logistic回归模型进行参数估计。该模型用于估计结局的每月概率，纳入以下协变量：随访月份（建模为二次多项式）；治疗策略指示变量；以及月份与治疗指示变量之间的乘积（“交互”）项。
主要分析在蛋白尿人群中比较治疗策略。将预先设定的预后因素作为协变量纳入模型，并将风险估计标准化至这些因素的分布。按性别、年龄、基线HbA1c和基线eGFR进行亚组分析。
目标试验模拟
使用BESTMED（糖尿病二线治疗药物观察性评价）研究的数据来模拟上述目标试验。该研究纳入在美国10个卫生系统之一接受治疗、或在两个全国性健康保险计划之一拥有保险的人群。对于在多个研究站点均有数据者，使用隐私保护链接方案予以识别，并合并其记录。
患者基线特征、分析协变量和结局信息来自参与卫生系统的电子健康记录以及参与健康保险计划的理赔数据（并结合电子健康记录和实验室数据）。无尿白蛋白测量者被纳入无蛋白尿组（预期大多数人属于该类别）。
统计分析
肾脏结局的5年风险按照目标试验所述的方法进行估计。合并logistic回归模型纳入以下基线协变量：
参与者人口学特征；社区因素；研究入组月份；实验室指标；超重；作为患者合并症负荷代表的非糖尿病药物数量；索引日期前一年内的门诊就诊次数；前一年内不同实验室检测项目数；前三个月内住院；心衰；晚期肝纤维化；Charlson合并症指数；使用全身糖皮质激素、他汀类和抗血小板药物治疗。
选择DPP-4抑制剂作为参照治疗策略，因为随机试验显示DPP-4抑制剂与安慰剂在慢性肾脏病进展方面无差异。
研究结果
研究纳入75455名参与者，中位年龄60岁，48%为女性，中位HbA1c为7.8%，中位eGFR为92 mL/min/1.73 m²。中位随访时间为32个月。
无蛋白尿人群
分析纳入61583名无蛋白尿的2型糖尿病患者，分别有34.6%、46.8%、18.6%的患者使用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂、磺脲类药物、DPP-4抑制剂。随访期间，783人（1.3%）发生肾脏结局事件，1805人（2.9%）死亡，20028人（32.5%）失访。
GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂、磺脲类药物、DPP-4抑制剂估计的5年肾脏结局风险为2.4%、2.8%和2.1%。
与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂的5年风险比（RR）为1.10（95%CI 0.90-1.38）；而磺脲类的RR为1.31（95%CI 1.11-1.58）。三组进展至重度蛋白尿的5年风险分别为1.6%、2.2%和2.0%。
图. 基线无蛋白尿人群中复合肾脏结局的估计风险
伴蛋白尿人群
分析纳入13872名伴蛋白尿的患者，使用三种药物的患者分别有34.0%、49.4%和16.6%。随访期间，349人（2.5%）发生肾脏结局事件，571人（4.1%）死亡，3773人（27.2%）失访。
三组估计的5年肾脏结局风险为3.2%、4.6%和5.4%。与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂5年风险的RR为0.60（95%CI 0.42-0.82）；磺脲类RR为0.85（95%CI 0.69-1.10）。
图. 基线伴蛋白尿人群中复合肾脏结局的估计风险
讨论
这项纳入中等心血管风险的2型糖尿病患者的全国性观察研究，分别在伴与不伴蛋白尿的人群中评估了GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂的肾脏效应。结果显示，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂可降低伴蛋白尿人群的肾功能恶化风险，而在无蛋白尿人群中几乎没有看到肾脏获益的证据。
这一估计结果与纳入大量蛋白尿≥30 mg/g患者的随机试验一致。本研究提示，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂在这些研究中表现出的肾脏获益可能不适用于无蛋白尿人群。
研究优势
- 电子健康记录中拥有丰富的患者临床数据，并通过跨机构患者记录链接，进一步提高了数据质量与完整性。
- 研究明确模拟了目标试验，可减少观察性分析中常见的偏倚来源。
研究局限性
- 研究缺乏随机化，无法排除残余混杂。研究为了减少两种药物已确证心血管获益导致的选择性处方，排除了心血管高风险人群。
- 研究未获得糖尿病病程信息、非处方药信息。
- 多数GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂起始者的随访时间较短（中位23个月），研究结果可能不适用于长期观察。
- 以重度蛋白尿进展为结局时，在伴与不伴基线蛋白尿两个人群间，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂的效应差异很小，这可能是无蛋白尿组在随访中新发了蛋白尿所致；
- 研究未能分析eGFR轨迹。研究解读时应注意复合主要结局中，大多数为血肌酐倍增而非eGFR<15 mL/min/1.73 m²。
- 部分肾脏病危险因素（如高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和治疗前eGFR斜率）未纳入分析。
- 研究结果可能不适用于医疗可及性或种族构成不同的人群。
研究结论
研究显示，在蛋白尿中度增加的2型糖尿病患者中，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂减缓肾功能下降，但在无蛋白尿患者中，未观察到该效应。需要进一步研究，以确定在2型糖尿病且蛋白尿正常人群中预防肾脏疾病进展的治疗方法。
参考文献：BMJ. 2026;394:e100574. doi: 10.1136/bmj-2026-100574.
想了解目标模拟试验的报告规范、设计与实施、更多案例的小伙伴可以点击医咖会既往推文：
13篇论文报告规范合集：CONSORT、STROBE、PRISMA...
确认删除