BMJ发目标试验模拟研究：GLP-1受体激动剂或增加脱发风险
2026年7月22日，BMJ发表了一项研究，采用目标试验模拟（TTE）的研究设计，旨在评估GLP-1受体激动剂与脱发风险的关联。结果显示，在2型糖尿病成人患者中，使用GLP-1受体激动剂与脱发风险增加相关。
链接：https://www.bmj.com/content/394/bmj-2026-100077
研究背景
体重减轻和营养状况改变是GLP-1受体激动剂治疗常见的结果，这两者均为休止期脱发的危险因素，这为关联提供了合理的生物学机制。迄今为止，尚无大规模、基于人群的研究系统评估GLP-1受体激动剂的脱发风险。随机对照试验通常未将脱发作为不良事件进行常规收集，而既往观察性研究则通常样本量小、缺乏合适的对照、混杂因素调整不足。
本研究利用多院区医疗系统的电子健康记录数据，模拟了一项目标试验，旨在比较GLP-1受体激动剂与两类活性对照药物（SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂）在脱发方面的关联。
研究方法
研究设计：遵循目标试验模拟框架，采用与理想随机对照试验一致的纳排标准、治疗策略、分配流程、随访周期、结局指标、因果对比和分析计划，随后使用观察性数据对其进行模拟。
研究人群：研究期间新起始使用GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂、诊断为2型糖尿病的成人（年龄>18岁）。
暴露与对照：暴露定义为开始使用GLP-1受体激动剂，对照组为SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂的新用药者。
结局评估与随访：主要结局为新发脱发。次要结局为脱发的特定亚型。对患者进行随访直至最早发生以下事件：出现脱发、死亡、随访满5年或研究期结束。采用意向性治疗分析方法。
统计分析方法：为调整混杂及改善组间均衡性，基于逻辑回归估算的倾向性评分，应用稳定化逆概率治疗加权（sIPTW）方法，纳入了所有相关的基线协变量。通过标准化均数差评估加权前后的协变量均衡性，标准化均数差<0.1表示均衡性良好。为评估GLP-1受体激动剂相比SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂的脱发风险，在sIPTW前后分别拟合了Cox比例风险回归模型。研究绘制了经sIPTW调整的Kaplan-Meier曲线，以直观展示各组脱发的累积发生率。
主要结果
GLP-1受体激动剂 vs. SGLT-2抑制剂的队列中：
- 脱发粗发生率：8.65/1000人年vs. 4.25例/1000人年，HR 2.06（95%CI 1.67-2.54）。
- 经稳定逆概率治疗加权调整后：6.91/1000人年vs. 5.04/1000人年，调整后HR 1.37（1.08-1.73）。
GLP-1受体激动剂vs. DPP-4抑制剂的队列中：
- 脱发粗发生率：8.64/1000人年vs. 2.96例/1000人年，HR 2.91（95%CI 2.32-3.65）。
- 经稳定逆概率治疗加权调整后：6.53/1000人年vs. 3.89/1000人年，调整后HR 1.68（1.28-2.20）。
图1展示了Kaplan-Meier曲线，描绘了脱发的累积发生率。
图1. 脱发的累积发生率
讨论与总结
这项大规模、基于人群的目标试验模拟研究显示，与SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂相比，2型糖尿病成人患者使用GLP-1受体激动剂与新发脱发风险增加相关，尤其是非瘢痕性脱发。这些关联在亚组分析和敏感性分析中保持一致，支持了研究结果的稳健性。这些结果凸显了进一步研究的必要性，以阐明GLP-1受体激动剂治疗、体重减轻与脱发之间潜在的机制联系，并识别可能增加脱发易感性的患者层面的危险因素。
研究优势
本研究具有若干优势，包括使用大规模未经选择的代表性人群数据、采用目标试验模拟框架、通过sIPTW对基线混杂进行严格调整，多项敏感性和亚组分析结果的一致性。通过进一步区分脱发亚型，本研究为未得到充分观察的潜在安全性信号提供了额外的临床特异性。
研究局限性
- 首先，与所有观察性研究一样，残余混杂无法完全排除。
- 其次，使用常规收集的临床数据中的诊断代码识别脱发，可能存在错分和漏检，尤其是对于雄激素性脱发和休止期脱发，以及未促使就医的轻度或一过性病例。
- 第三，根据电子健康记录中记录的处方数据定义暴露，这可能导致暴露错分，因为处方并不保证药物的真实配发或患者的实际依从性。患者可能未开始治疗、可能提前停药或偏离处方方案，而此类信息在常规电子健康记录数据中未能完整捕获。此外，随访期间的治疗转换或联合用药可能在意向性治疗分析框架下进一步导致暴露错分。
临床意义
脱发是患者重视的结局，即使在常规临床诊疗中记录的病例，也可能对共同决策具有重要意义。临床医生在处方GLP-1受体激动剂治疗时，可考虑与患者讨论脱发的可能性，并在随访期间（尤其是第一年内）监测相关症状。
可能需要的支持措施包括：确保充分营养、审查可能加重脱发的并存因素，以及在适当时转诊至皮肤科。这也凸显了对GLP-1受体激动剂使用者进行皮肤不良事件持续监测的必要性。
未来的研究若能纳入患者报告结局和更详细的临床评估，将有助于更好地描述脱发的发生频率、严重程度和可逆性，并为制定在保留GLP-1受体激动剂治疗获益的同时最大限度减少其影响的策略提供依据。
文章整理自：BMJ 2026;394:e100077
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