脑卒中是死亡和残疾的重要原因之一。对于急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，首次卒中后3个月内的卒中复发风险约为5%-10%，因此预防卒中复发（即二级预防）非常重要。有试验显示，氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗预防卒中复发比阿司匹林单药更加有效。然而，对于CYP2C19失活等位基因携带者的卒中二级预防，氯吡格雷效果较差，而中国人群约60%携带CYP2C19失活等位基因。

2021年10月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队的CHANCE-2研究结果。结果表明，对于携带CYP2C19失活等位基因的轻型缺血性卒中或TIA患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林。

链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2111749

研究方法

本项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在中国202个研究中心开展。2019年9月23日至2021年3月22日，共有11255名缺血性卒中或TIA患者在202个临床中心接受基因分型筛查，最终纳入6412名（57.0%）携带CYP2C19失活等位基因的患者。其中3205名随机分配至替格瑞洛+阿司匹林组，3207名随机分配至氯吡格雷+阿司匹林组。

患者在发病后24小时内以1:1的比例被随机分组。一组接受替格瑞洛（第1天180mg，第2~90天每天两次，每次90mg），另一组接受氯吡格雷（第1天300mg，第2~90天每天一次，每次75mg）；两组均同时接受21天的阿司匹林治疗。

主要有效性结局是90天内新发卒中，主要安全性结局是重度或中度出血，均评估90天内的事件。次要结局包括30天内新发卒中、90天内血管事件（卒中、短暂性脑缺血发作、心梗或血管原因死亡）、缺血性卒中、致残性卒中、卒中严重程度等。

图. 研究流程图

参与者基线特征

最终纳入的6412名（57.0%）患者，3205名随机分配至替格瑞洛-阿司匹林组，3207名随机分配至氯吡格雷-阿司匹林组。患者中位年龄为64.8岁，女性占33.8%；98.0%为汉族。80.4％患者出现缺血性卒中，19.6％患者出现TIA。从症状出现到随机分组的中位时间为14小时。

表. 参与者的基线特征

主要结局

替格瑞洛-阿司匹林组3205名患者中191名（6.0%）、氯吡格雷-阿司匹林组3207名患者中243名（7.6%）发生了主要结局事件--90天内发生的缺血性或出血性卒中（HR 0.77; 95% CI, 0.64-0.94; P=0.008）。

图. 卒中的累积发生率

次要结局

次要结局的情况基本与主要结局相同。替格瑞洛-阿司匹林组156名患者（4.9%）、氯吡格雷-阿司匹林组205名患者（6.4%）30天内新发了卒中（HR 0.75; 95% CI, 0.61-0.93）。替格瑞洛-阿司匹林组229名患者（7.2%）、氯吡格雷-阿司匹林组293名患者（9.2%）发生了血管事件（HR 0.77; 95% CI, 0.65-0.92）。替格瑞洛-阿司匹林组189名患者（5.9%）、氯吡格雷-阿司匹林组238名患者（7.4%）发生了缺血性卒中。

表. 有效性和安全性结局

安全性结局

替格瑞洛-阿司匹林组9名患者（0.3%）、氯吡格雷-阿司匹林组11名患者（0.3%）发生了重度或中度出血（HR 0.82; 95% CI, 0.34-1.98）。替格瑞洛-阿司匹林组3名患者（0.1%）、氯吡格雷-阿司匹林组6名患者（0.2%）发生了颅内出血。

两组均有3名患者（0.1%）发生致命性出血。替格瑞洛-阿司匹林组出血的发生率为5.3%，而氯吡格雷-阿司匹林组为2.5%。替格瑞洛-阿司匹林组有540名患者（16.8%）发生了不良事件，氯吡格雷-阿司匹林组有427名患者（13.3%）。

呼吸困难和心律失常在替格瑞洛组比氯吡格雷组更为常见，并且是组间停药差异的主要原因。替格瑞洛-阿司匹林组78名患者（2.4%）、氯吡格雷-阿司匹林组84名患者（2.6%）发生严重不良事件。

总结

本项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，在携带CYP2C19失活等位基因的中国轻型缺血性卒中或TIA患者中，替格瑞洛治疗后的90天内卒中再发风险低于氯吡格雷治疗。两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的出血事件总数超过氯吡格雷组。多项次要结局也显示替格瑞洛联合阿司匹林的治疗效果更优。

参考文献：

N Engl J Med. 2021 Oct 28. doi: 10.1056/NEJMoa2111749.

扫码关注“医咖会”公众号，及时获取最新重磅研究