回顾性队列分析：GLP-1类药物会增加甲状腺癌风险吗？（IF=14.8）

12天前来源：医咖会

2025年6月4日，《Diabetes Care》（IF=14.8）在线发表了一项研究，研究对象为一线接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，调查二线开始使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与甲状腺肿瘤发生风险的关联。

结果显示，相比二线使用SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂和磺脲类等其他降糖药物，未发现使用GLP-1RA增加甲状腺肿瘤风险。

全文链接：https://diabetesjournals.org/care/article/doi/10.2337/dc25-0154/160553/Risk-of-Thyroid-Tumors-With-GLP-1-Receptor

研究背景

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。啮齿动物研究显示，GLP-1RA可能导致甲状腺C细胞增生、腺瘤及癌变（如甲状腺髓样癌），但甲状腺组织中GLP-1受体的表达水平存在物种差异，且动物实验中的GLP-1RA暴露剂量远高于临床用量。现有临床试验也未报告相关风险，因此动物实验中的发现是否适用于人类仍不明确。

GLP-1RA被美国FDA禁用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史以及2型多发性内分泌腺瘤病的患者。美国GLP-1RA药品说明书中还包含警示语，提醒注意甲状腺肿瘤症状，而欧洲药品说明书中并未设置类似禁忌或警告。

一项基于法国全民健康保险数据的巢式病例对照研究考察了2型糖尿病患者二线使用GLP-1RAs与甲状腺癌的关联[1]。结果显示，使用GLP-1RAs 1-3年者甲状腺癌风险增加58%，使用超过3年者风险增加36%。然而，多篇评论文章对该研究设计提出质疑，指出可能存在未测量的混杂因素，并呼吁提供更多信息以验证或反驳其发现。

LEGEND-T2DM项目旨在利用观察性医疗数据，通过开展一系列专门设计的比较观察性研究，生成关于二线降糖药物疗效的可靠证据，采用特定方法学框架以最大限度减少偏倚并提高研究结果的可重复性[2]。本次分析旨在调查在2型糖尿病患者中，与使用其他二线降糖药物相比，使用GLP-1RAs的患者是否具有不同的甲状腺肿瘤发生风险。

研究设计与数据来源

本研究采用阳性对照新用药者队列研究设计（active-comparator new-user cohort study）[3,4]，数据来源于常规收集的电子健康记录和保险数据库，来自美国、德国、西班牙和英国的国家级数据库。

数据源详细信息可查看原文献的补充材料，研究软件包发布在：

https://github.com/ohdsi-studies/LegendT2dm

研究人群

以二线开始使用GLP-1RAs的患者为目标队列，通过成对比较建立三个队列：二线开始使用DPP-4抑制剂、磺脲类药物、SGLT-2抑制剂的患者分别组成对照队列。以首次使用上述四类药物中任一药物的日期作为入组日期（index date）。

所有队列患者均符合以下标准：

确诊2型糖尿病（除外1型糖尿病或继发性糖尿病）
入组前持续使用二甲双胍＞90天，胰岛素使用＜30天，无其他降糖药物使用史
入组前至少有1年观察期数据

该队列设计示意图如下：

图. 队列设计示意图

研究终点

主要终点为甲状腺肿瘤，定义为首次出现任何甲状腺肿瘤的病历记录。该终点的定义同时包含恶性和良性甲状腺肿瘤。分析排除了在入组日期前已发生终点事件的患者。此外，研究针对恶性甲状腺肿瘤进行了事后分析。

统计分析

为调整混杂因素并确保目标队列与对照队列的平衡，研究通过正则化回归联[5,6]采用一致的数据驱动流程为每个对比组和数据源构建了大规模倾向评分模型。该流程设计了包含人口统计学特征、合并症、合并用药及医疗资源使用情况等超过90,000个预定义的基线特征变量，相比小规模模型可提供更好的队列间协变量平衡。

采用Cox回归模型估算各数据源中甲状腺肿瘤的风险比(HR)，并通过随机效应Meta分析对非重叠数据源的估计值进行合并分析。