2026年3月3日，《Diabetology & Metabolic Syndrome》（IF=4.9）发表了一篇队列研究，使用来自上海市疾病预防控制中心糖尿病管理队列的数据，评估了低体重指数（BMI）及核心血脂指标与中国老年2型糖尿病（T2DM）患者全因死亡风险的关联及中介作用。研究发现：低BMI（<22 kg/m²）与全因死亡风险升高独立相关（HR=1.10，95% CI：1.06~1.13）；总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在低BMI与死亡的关联中发挥负向中介作用，其中HDL-C的遮掩效应最强。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13098-026-02118-y

研究背景

中国老年T2DM患病率已超过28.5%，且随年龄增长急剧上升，患者除血糖控制挑战外，还面临年龄相关代谢改变及身体成分变化带来的额外负担。低BMI在该人群中不仅反映单纯低体重，常伴随肌肉减少症及脂肪分布异常，导致葡萄糖处置能力下降、能量储备减少，降低机体对感染或手术等应激事件的耐受性，进而升高死亡风险。血脂异常作为糖尿病的标志性病理生理改变，可能是连接低BMI与死亡风险的关键环节，低BMI状态下能量储备耗竭可导致肝脏脂蛋白合成减少、骨骼肌游离脂肪酸摄取下降，引发低胆固醇及HDL-C功能障碍，但目前关于血脂参数在该关联中的中介作用尚不明确。

本研究旨在明确低BMI、血脂参数与老年T2DM患者全因死亡的关联强度及时间特征，并探讨TC、甘油三酯（TG）、LDL-C和HDL-C的潜在中介作用。

研究方法

研究人群

本研究为一项基于社区的队列研究，使用上海疾控中心糖尿病管理队列数据，纳入372,559名≥60岁、经医师确诊的T2DM患者。纳入标准为参与上海疾控中心糖尿病管理项目、基线数据完整的社区居民；排除标准为失访或拒绝随访者、缺失BMI或血脂检测值者，以及入组时年龄不足60岁者。

低BMI定义为BMI<22 kg/m²。BMI由家庭医生在门诊使用标准化仪器测量身高、体重后计算（体重除以身高的平方，kg/m²）。

血脂参数

中介变量为核心血脂参数，包括TC、TG、HDL-C和LDL-C。采集空腹8~10 h静脉血，分离血浆/血清后于–80℃以下保存待测。TC采用胆固醇氧化酶-过氧化物酶法测定，TG采用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法测定，HDL-C采用直接均相法测定；TG<4.52 mmol/L时，LDL-C采用Friedewald公式计算（LDL-C=TC–HDL-C–TG/2.2，单位mmol/L），TG≥4.52 mmol/L时采用直接测定法。

结局指标

主要结局为全因死亡，通过链接上海市死亡登记系统获取死亡信息。观察期为2020年5月1日至2024年12月31日，生存时间为从基线至死亡日期的月数。排除随访早期死亡（随访<3个月）、迁出上海市及拒绝随访者，中位随访时间为19个月。

统计学分析方法

按BMI分为低BMI组（<22 kg/m²）和非低BMI组（≥22 kg/m²），分类变量组间比较采用卡方检验，正态分布连续变量采用独立样本t检验。

采用线性回归分析低BMI与各血脂参数的关联，采用Cox比例风险回归分析低BMI及各血脂参数与全因死亡风险的关联，构建未调整模型（模型I）和调整模型（模型II，调整年龄、性别、教育水平、吸烟、饮酒及体力活动）。

通过Schoenfeld残差检验评估Cox模型比例风险假设，绘制Kaplan-Meier生存曲线并进行log-rank检验比较组间生存差异。

采用限制性立方样条（ RCS）模型分析血脂参数与死亡风险的非线性剂量反应关系，结点置于第5、50、95百分位数；使用分段线性回归识别剂量反应曲线的拐点；采用准贝叶斯蒙特卡洛模拟中介分析量化各血脂参数的中介效应，估计平均因果中介效应（ ACME）、平均直接效应（ADE）、总效应（ TE）及中介比例（PE）。所有检验均为双侧，显著性水准α=0.05。

研究结果

基线特征

本研究共纳入372,559名参与者，平均年龄72.04±7.31岁，男性167,695人（45.01%），女性204,864人（54.99%）。其中低BMI组76,326人（BMI<22 kg/m²），非低BMI组296,233人（BMI≥22 kg/m²）。两组在年龄、性别、教育水平、吸烟、饮酒及体力活动方面差异均有统计学意义（均P<0.001），婚姻状况差异无统计学意义（P=0.680）。低BMI组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均与非低BMI组存在显著差异（均P<0.001）。

低BMI与血脂参数的关联

线性回归分析显示，模型I中低BMI与TC、TG、HDL-C、LDL-C均显著相关（均P<0.001）。模型II调整后，TC的β（95% CI）=0.08（0.07~0.09），TG的β（95% CI）=–0.17（–0.19~–0.15），HDL-C的β（95% CI）=0.10（0.10~0.11），LDL-C的β（95% CI）=0.03（0.01~0.04），均P<0.001。

低BMI、血脂参数与全因死亡的关联

Cox回归分析显示，模型I中低BMI与全因死亡显著相关（P<0.001）；模型II中低BMI的HR（95% CI）=1.10（1.06~1.13），P<0.001。Kaplan-Meier生存曲线显示非低BMI组生存概率显著高于低BMI组（log-rank P<0.001）。模型I中TC、TG、HDL-C、LDL-C均与全因死亡显著相关（均P<0.001）；模型II中TC的HR（95% CI）=0.84（0.83~0.85），HDL-C的HR（95% CI）=0.45（0.42~0.48），LDL-C的HR（95% CI）=0.92（0.89~0.94），均P<0.001；TG与死亡无显著关联（P=0.296），故未纳入后续分析。

胆固醇标志物与全因死亡的剂量反应关系

RCS分析显示，调整混杂因素前后，TC与全因死亡均呈U型非线性关联，HDL-C呈L型非线性关联，LDL-C呈U型非线性关联（总体关联及非线性检验P均<0.001）。HDL-C曲线在分布极端区域因数据点较少、置信区间较宽，需谨慎解读。

胆固醇标志物与死亡风险的阈值效应

调整混杂因素后，TC与死亡风险的拐点为5.03 mmol/L，低于该值时HR（95% CI）=0.71（0.70~0.73），高于该值时HR（95% CI）=1.13（1.10~1.17），似然比检验P<0.001。HDL-C拐点为0.98 mmol/L，低于该值时HR（95% CI）=0.03（0.02~0.04），高于该值时HR（95% CI）=0.73（0.67~0.79），似然比检验P<0.001。LDL-C拐点为3.39 mmol/L，低于该值时HR（95% CI）=0.75（0.72~0.78），高于该值时HR（95% CI）=1.27（1.19~1.35），似然比检验P<0.001。

胆固醇标志物在低BMI与全因死亡关联中的中介分析

TC的负向中介效应显著，中介比例PE=–16.68%，ACME β（95% CI）=0.20（0.18~0.22），ADE β（95% CI）=–1.44（–1.95~–0.96），TE β（95% CI）=–1.23（–1.75~–0.76）。HDL-C的负向中介效应最强，PE=–111.99%，ACME β（95% CI）=1.44（1.33~1.56），ADE β（95% CI）=–2.81（–3.80~–2.04），TE β（95% CI）=–1.37（–2.33~–0.71）。LDL-C亦存在显著负向中介效应，PE=–4.12%，ACME β（95% CI）=0.06（0.03~0.08），ADE β（95% CI）=–1.46（–2.46~–0.71），TE β（95% CI）=–1.41（–2.40~–0.67）。

讨论

基于大规模社区队列，本研究发现低BMI（<22 kg/m²）与中国老年T2DM患者全因死亡风险升高独立相关（HR=1.10），这与既往研究一致，同时也挑战了“体重越低越健康”的传统观念。如前所述，该人群低BMI极少反映单纯低体重，更多与肌肉减少症、脂肪分布异常及能量储备耗竭共存，这些身体成分改变与加速衰老及糖尿病相关病理生理过程密切相关。临床需重视并干预老年T2DM管理中的低BMI问题，因现行指南多侧重肥胖治疗，而忽视低体重相关风险。

本研究首次明确了老年T2DM患者中TC、HDL-C、LDL-C与全因死亡的非线性剂量反应关系：TC和LDL-C呈U型关联，HDL-C呈L型关联，提示TC和LDL-C过高或过低均增加死亡风险，而HDL-C低于某一阈值后风险急剧上升。阈值分析显示，HDL-C的最佳切点（0.98 mmol/L）低于常规公认的正常下限（男性通常>1.0 mmol/L，女性>1.3 mmol/L），提示即使HDL-C处于正常范围低值，也可能预示低BMI老年T2DM患者死亡风险升高。

本研究另一关键发现是量化了胆固醇参数的负向中介效应。与传统正向中介（PE>0%，即暴露升高中介物进而增加结局风险）不同，负向中介（PE<0%）表明低BMI降低TC、HDL-C和LDL-C水平，而这在一定程度上解释了低BMI与死亡的关联，本质上掩盖了风险的真实程度。其中HDL-C的负向中介效应最强，提示HDL-C降低深度参与低BMI与死亡的关联。这凸显了功能失调性HDL-C的核心作用——在低BMI相关的代谢消耗综合征中表现为抗炎、抗氧化及胆固醇外流能力受损，可能与血管损伤加速及应激适应能力减弱相关。TC和LDL-C亦存在显著但较弱的负向中介效应，共同提示低BMI继发的低胆固醇可能损害类固醇激素合成、细胞膜稳定性及免疫功能，进而升高死亡风险。

研究优势

• 依托上海疾控中心糖尿病管理队列的大规模社区人群数据，样本量充足。
• 采用Cox回归、RCS模型及贝叶斯中介分析等多种统计方法，系统分析了关联特征及中介路径。
• 针对老年T2DM这一高危人群，明确了血脂参数在低BMI与死亡关联中的具体中介作用，为机制解释提供了量化证据。

研究局限性

• 尽管进行了多变量调整，仍无法完全排除残留混杂，包括潜在测量误差及未测因素的影响。
• 缺乏详细的身体成分数据，仅依赖BMI而非肌肉量、脂肪量及其分布的直测指标，而这些指标对老年人临床评估具有重要意义。
• 中位随访时间19个月仅能捕捉短中期风险，需更长随访评估长期结局。

研究结论

本研究表明，低BMI（<22 kg/m²）与中国老年T2DM患者全因死亡风险升高相关。胆固醇参数（TC、HDL-C、LDL-C）与死亡风险呈非线性关联：TC和LDL-C呈U型关系，HDL-C呈L型曲线。重要的是，这些胆固醇参数在低BMI与死亡的关联中发挥负向中介作用，其中HDL-C的“遮掩”效应最为显著，提示低BMI与死亡的关联可能涉及HDL-C降低。TC和LDL-C亦观察到相似但较弱的中介通路。TG未发现显著中介效应。

参考文献：Mo, H., Yang, Q., Wang, Y. et al. Low BMI predicts mortality in T2DM older adults: cholesterol parameters demonstrate negative mediation. Diabetol Metab Syndr 18, 95 (2026). https://doi.org/10.1186/s13098-026-02118-y