2026年5月25日，《European Heart Journal》（IF=45.3）在线发表了一篇汇总分析研究，使用BROADWAY和BROOKLYN两项Ⅲ期临床试验的汇总数据，评估了选择性胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂obicetrapib对高心血管风险患者脂蛋白(a)（Lp(a)）水平的影响。研究发现：每日10 mg obicetrapib治疗12周可使Lp(a)较安慰剂组绝对降低14.9 nmol/L、百分比降低37.3%，且Lp(a)的绝对降幅不受基线Lp(a)水平影响。

原文链接：https://academic.oup.com/eurheartj/article/47/26/3404/8692759

研究背景

越来越多的证据提示脂蛋白(a)（Lp(a)）是心血管疾病的致病因素。基因组研究证实Lp(a)的致动脉粥样硬化作用强于低密度脂蛋白（LDL），且降低Lp(a)水平有望减少心血管风险，这一结论得到PCSK9抑制剂降低Lp(a)可独立减少心血管事件的支持。目前针对Lp(a)的新型治疗手段正在开发中，其中CETP抑制剂除降LDL胆固醇（LDL-C）作用外，还可降低Lp(a)水平，但选择性CETP抑制剂obicetrapib对高心血管风险患者Lp(a)的影响尚未完全明确。

研究方法

本研究为两项评估obicetrapib对高心血管事件风险患者降脂效果的Ⅲ期临床试验的汇总分析，纳入BROOKLYN（NCT05425745）和BROADWAY（NCT05142722）研究中完成基线及12周Lp(a)、LDL-C评估的改良意向治疗人群共2356例患者。

纳入标准：①BROOKLYN研究：≥18岁，经基因、荷兰临床网络评分或Simon Broome标准确诊杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），接受最大耐受降脂治疗，LDL-C≥70 mg/dL；②BROADWAY研究：≥18岁，存在HeFH或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），接受最大耐受降脂治疗，LDL-C≥100 mg/dL或非HDL-C≥130 mg/dL，或合并至少1项增强危险因素时LDL-C 55~100 mg/dL或非HDL-C 85~130 mg/dL。

排除标准：近3个月发生心血管事件、纯合子家族性高胆固醇血症、未控制的高血压或糖尿病、活动性肝病或有恶性肿瘤病史。符合条件的患者按2:1区组随机分配至obicetrapib 10 mg组或匹配安慰剂组，每日口服给药，疗程365天。

干预措施

干预组：每日口服obicetrapib 10 mg，疗程12周（分析时间点）。

对照组：每日口服匹配安慰剂，疗程12周（分析时间点）。

结局指标

主要终点：基线至第84天LDL-C的百分比变化。

次要终点：基线至第84天及第365天LDL-C的绝对变化；基线至第84天及第365天其他脂质及脂蛋白参数的变化；达到不同LDL-C目标值的患者比例。

探索性结局：基线至第84天Lp(a)的绝对变化及百分比变化；达到不同Lp(a)目标值的患者比例；LDL-C与Lp(a)联合达标率。

统计学分析方法

采用预设的改良治疗期间人群进行分析，包括所有具有基线和12周Lp(a)、LDL-C评估的随机参与者，obicetrapib组还需满足12周血浆obicetrapib浓度不低于该治疗组平均浓度的3个标准差。分类变量以频数和百分比描述，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述。

组间基线至12周脂质及脂蛋白变化的比较采用两样本Hodges-Lehmann法估计位置偏移的95%置信区间（CI）中点，Wilcoxon秩和检验计算P值，分析按基线Lp(a)分层（<50 nmol/L、50~<150 nmol/L、≥150 nmol/L）、各脂质/脂蛋白基线三分位数及研究进行分层。

采用分位数回归模型估计基线Lp(a)类别与治疗的交互作用对Lp(a)绝对变化及百分比变化的显著性。达标比例的百分比、95%CI及P值来自未校正协变量的Logistic回归模型。obicetrapib组内Lp(a)变化与LDL-C变化的相关性采用Spearman相关系数描述，基线Lp(a)与Lp(a)变化的关系通过LOWESS曲线展示，平滑窗口设为10个数据点以减少单个离群值影响。

研究结果

本研究纳入2356例高心血管风险参与者，平均年龄64岁，女性占36.2%；82.3%有ASCVD病史，27.1%为HeFH，33.1%患糖尿病，76.6%患高血压；降脂药物使用情况：他汀类药物91.3%（高强度他汀68.3%），依折麦布29.2%，PCSK9抑制剂5.6%。两组基线特征除obicetrapib组白人比例较低外，其余均无显著差异。

脂蛋白(a)的变化

整体队列中位基线Lp(a)为42.9 nmol/L，19.0%患者Lp(a)在50~150 nmol/L之间，28.2%≥150 nmol/L。整体人群中，obicetrapib使Lp(a)较安慰剂组百分比降低37.3%、绝对降低14.9 nmol/L（均P<0.0001）。基线Lp(a)分层分析显示，Lp(a)50~<150 nmol/L组较安慰剂组百分比降低43.3%（P<0.0001）、绝对降低36.3 nmol/L（P<0.0001）；Lp(a)≥150 nmol/L组较安慰剂组百分比降低12.6%（P<0.0001）、绝对降低32.3 nmol/L（P<0.0001）。基线Lp(a)类别与治疗对Lp(a)绝对变化（P交互<0.0001）及百分比变化（P交互<0.0001）的交互作用均有统计学意义。obicetrapib对LDL-C的安慰剂校正绝对及百分比降幅在不同基线Lp(a)亚组中保持一致。

脂质及脂蛋白水平

中位基线水平：LDL-C 92 mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）48 mg/dL，甘油三酯127 mg/dL，apoB 88 mg/dL，非Lp(a) apoB 1501 nmol/L。与安慰剂组相比，obicetrapib组自基线至12周的变化为：LDL-C百分比降低41.2% vs 2.7%（绝对降低37 mg/dL vs 3 mg/dL，P<0.0001）；甘油三酯百分比降低7.4% vs 0%（绝对降低8 mg/dL vs 0 mg/dL，P<0.0001）；apoB百分比降低24.1% vs 1.1%（绝对降低21 mg/dL vs 1 mg/dL，P<0.0001）；非Lp(a) apoB百分比降低24.2% vs 1.2%（绝对降低354 nmol/L vs 17 nmol/L，P<0.0001）；HDL-C百分比升高142.9% vs 0%（绝对升高68 mg/dL vs 0 mg/dL，P<0.0001）。

LDL-C与Lp(a)联合达标情况

12周时，obicetrapib组较安慰剂组更多患者达到以下LDL-C目标：<40 mg/dL（25.9% vs 1.0%，P<0.0001）、<55 mg/dL（48.6% vs 6.6%，P<0.0001）、<70 mg/dL（67.2% vs 21.8%，P<0.0001）。更多患者达到Lp(a)相关目标：较基线降低>50%（38.4% vs 3.0%，P<0.0001）、治疗后水平<75 nmol/L（66.2% vs 61.2%，P=0.01）、<125 nmol/L（73.8% vs 69.6%，P=0.02）。联合达标方面，obicetrapib组更多患者实现Lp(a)降低>50%且LDL-C<40 mg/dL（12.0% vs 0%，P<0.0001）、<55 mg/dL（21.7% vs 0.5%，P<0.0001）、<70 mg/dL（27.4% vs 1.2%，P<0.0001）；更多患者实现LDL-C<40 mg/dL且Lp(a)<75 nmol/L（19.4% vs 0.8%，P<0.0001）、<125 nmol/L（21.5% vs 0.9%，P<0.0001）；LDL-C<55 mg/dL且Lp(a)<75 nmol/L（35.2% vs 4.5%，P<0.0001）、<125 nmol/L（39.0% vs 5.0%，P<0.0001）；LDL-C<70 mg/dL且Lp(a)<75 nmol/L（45.9% vs 14.2%，P<0.0001）、<125 nmol/L（51.0% vs 15.8%，P<0.0001）。

脂质及脂蛋白参数变化的相关性

obicetrapib组内，LDL-C绝对变化与Lp(a)绝对变化的相关系数为0.16（95%CI 0.11~0.21，P<0.0001），百分比变化相关系数为0.31（95%CI 0.26~0.35，P<0.0001）；apoB绝对变化与LDL-C绝对变化相关系数为0.88（95%CI 0.87~0.89，P<0.0001），百分比变化相关系数为0.79（95%CI 0.77~0.81，P<0.0001）；apoB绝对变化与Lp(a)绝对变化相关系数为0.18（95%CI 0.13~0.23，P<0.0001），百分比变化相关系数为0.38（95%CI 0.33~0.42，P<0.0001）；非Lp(a) apoB绝对变化与Lp(a)绝对变化相关系数为0.09（95%CI 0.04~0.14，P=0.0004），百分比变化相关系数为0.29（95%CI 0.24~0.33，P<0.0001）。

讨论

本汇总分析纳入两项为期12个月的Ⅲ期临床试验，进一步明确了obicetrapib对Lp(a)水平的影响。除使LDL-C降低37%、apoB降低21%外，obicetrapib还使Lp(a)较安慰剂中位降低37.3%（绝对降低14.9 nmol/L）。基线Lp(a)在50~<150 nmol/L的患者中，obicetrapib使Lp(a)降低43.3%（绝对降低36.3 nmol/L）；基线Lp(a)≥150 nmol/L的患者中，Lp(a)降低12.6%（绝对降低32.3 nmol/L）。obicetrapib可使更多患者同时达到推荐的LDL-C与Lp(a)目标水平。

临床对高Lp(a)水平的关注日益增加，其对心血管疾病预防策略的意义引发诸多思考。升高的Lp(a)水平可识别他汀治疗后的残余风险，多项指南推荐检测Lp(a)，因其可使超过40%的个体风险重新分层。然而，多数国家未将Lp(a)检测纳入医保补贴，临床对Lp(a)重要性的认知不足，且普遍认为目前对高Lp(a)患者无有效干预手段，导致检测普及率低。观察性证据提示，健康生活方式、强化降压、降脂治疗、阿司匹林及PCSK9抑制剂可修饰高Lp(a)相关的升高风险，但针对Lp(a)的特异性新型治疗手段仍是研发热点。

多项研发计划聚焦于选择性降低Lp(a)水平的新型治疗药物，主要包括靶向调节载脂蛋白(a)（apo(a)）合成的注射制剂。Pelacarsen是一种反义寡核苷酸，可降低Lp(a)达80%，三种小干扰RNA制剂可降低Lp(a)超过95%，目前多项大型心血管结局试验正在高心血管风险且极高Lp(a)水平患者中开展。Muvalaplin是一种小分子药物，可抑制肝细胞内apo(a)与apoB的结合，阻断Lp(a)组装，使循环Lp(a)降低达85%。上述药物需证实可有效降低心血管事件且耐受性良好，才能成为心血管风险降低的新工具。

研究局限性

• 汇总分析的两项试验在高心血管风险患者中开展，疗程365天，但患者背景临床史及合格脂质水平存在差异；
• 患者无需具备升高的Lp(a)水平，因此多数患者Lp(a)处于正常范围，后续需专门在高Lp(a)队列中探讨obicetrapib的影响；
• 未分析apo(a)异构体大小与obicetrapib降Lp(a)效应的关系，未来针对异构体特异性反应的研究可为治疗反应的个体间差异提供更多信息；
• obicetrapib对Lp(a)的长期影响需在正在进行的研究中进一步明确；
• 其他Lp(a)降低药物已被证实可减少氧化磷脂水平（参与Lp(a)致动脉粥样硬化过程），obicetrapib治疗对患者氧化磷脂水平的影响尚待研究；
• PCSK9抑制剂的适度Lp(a)降低已被证实可独立减少心血管事件，但特异性降低Lp(a)是否能减少心血管风险仍需确证；
• 实现临床有意义的心血管事件减少（至少降低15%主要不良心血管事件）所需的Lp(a)降低幅度尚未明确。

研究结论

除降低LDL-C和apoB外，给予obicetrapib可降低循环Lp(a)浓度，进一步证实了obicetrapib可有利调节参与ASCVD致病机制的脂质及脂蛋白因子水平。

 参考文献：Nicholls SJ, Nelson AJ, Ray KK, Ditmarsch M, Kling D, Hsieh A, Szarek M, Kastelein JJ, Davidson MH. Obicetrapib and lipoprotein(a) levels in patients at high cardiovascular risk: a pooled analysis of trials. Eur Heart J. 2026 Jul 7;47(26):3404-3414. doi: 10.1093/eurheartj/ehag399. PMID: 42183881; PMCID: PMC13337231.