柳叶刀：心血管代谢多重疾病的流行病学，有哪些研究方向？

2天前来源：医咖会

心血管代谢长期多重疾病（Multiple Long-Term Conditions，MLTC），定义为两种或两种以上的心血管代谢疾病共存。2026年6月27日，《Lancet》发表了心血管代谢MLTC的系列文章，本文介绍系列文章中的第一篇“流行病学“，这篇综述全面描述了流行病学现状、风险因素、对预后的影响、方法学挑战和研究空白。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00606-9

心血管代谢长期多重疾病的流行病学

心血管代谢MLTC，定义为两种或两种以上心血管代谢疾病共存。由于不同研究中的异质性定义及纳入疾病范围不同，心血管代谢MLTC的流行病学研究仍存在重要缺口。一项涵盖欧洲和美国十项纵向研究的系统综述报告，所有年龄组和两种性别的患病率为7%-63%，不同研究纳入疾病数量并不一致（纳入了3-153种疾病，其中心血管代谢疾病2-20种）。

在人群研究中，MLTC的常见贡献因素包括2型糖尿病、高血压、冠心病和脑血管疾病。一项研究使用英国CPRD数据，2000-2014年间，发生心血管疾病的成年人中MLTC急剧增加：2000年大多数人有≦1种合并症，2014年大多数人有3种疾病，≧4种疾病的患者从15%上升到超过35%。另一项英国研究报告，MLTC的中位起病年龄从2004年的56岁降至2019年的46岁。

心血管代谢MLTC的全球负担复杂，反映了死亡率、疾病发病率、并存疾病和风险因素控制的交互趋势。全球研究显示，1999-2023年间心血管疾病的年龄标化DALY率持续下降36.3%。心血管疾病死亡率的下降带来了期望寿命的显著延长。由于年龄是MLTC风险的最强预测因素，死亡率的降低推动了血管和非血管疾病累积暴露的增加。这也可能导致MLTC疾病构成的变化，表现为癌症、阿尔茨海默病和痴呆、肾脏疾病等死因相对心血管死亡的增加。然而，这些获益被几乎全球所有地区的肥胖和2型糖尿病患病率的恶化所抵消。如1990-2022年间，NCD风险因素协作组估计全球新增6.3亿糖尿病患者。

心血管代谢长期多重疾病的全生命周期演变

心血管代谢MLTC具有共同的上游决定因素，并相互依存、协同发展。生命历程流行病学的概念模型为其提供了框架：

关键期或敏感期模型认为，在特定发育窗口期（如胎儿期、婴幼儿期或青春期）的暴露，会对成年后的患病风险产生不成比例的重大影响。
累积模型认为持续不良暴露产生累积损害；
风险链模型强调生命历程中社会和生物学暴露的连锁序列。

一项UKB对16415例发生心血管疾病患者的研究报告显示，仅童年期经历逆境使心血管疾病风险增加11%，仅成年期逆境增加4%，童年期与成年期均经历逆境使风险增加21%。

图. 心血管代谢长期多重疾病的全生命周期演变

生命早期

宫内发育和早期体重已被确认为后期心血管疾病的风险因素。胎儿低出生体重与成年高血压、2型糖尿病和冠心病风险升高相关。与之相对，妊娠期合并糖尿病或肥胖的个体所娩出的子代，自童年起即表现出脂肪量增加、胰岛素抵抗及血脂谱异常，且晚年肥胖与糖尿病风险显著升高。从MLTC来看，这些早期暴露不仅增加了单一疾病的患病可能，还促成了高血压、糖尿病和其他代谢特征的聚集，更早期的发病，和风险因素更陡峭的进展轨迹。

一项孟德尔随机化研究显示：遗传预测的较高出生体重与冠心病（OR 0.72，95% CI 0.65-0.81）、心梗（OR 0.71，0.63-0.80）和心绞痛（OR 0.81，0.72-0.90）风险降低相关。这些关联的11.8-33.3%由2型糖尿病、收缩压和血脂水平解释，提示独特的因果通路在生命早期即已确立，并贯穿终身。

儿童期、青春期和年轻成年期：不良轨迹的出现

儿童期和成年早期肥胖是心血管代谢MLTC的关键驱动因素，预计到2030年将影响超过2.06亿5-19岁人群，其主要后果是高血压和2型糖尿病的发生。

早发2型糖尿病（通常定义为40岁前诊断）与预期寿命缩短长达15年相关，心血管疾病是其主要死因。一项涵盖42项研究（23万-350万参与者）的汇总分析显示，2型糖尿病诊断年龄越小，大血管疾病、心衰和慢性肾脏病风险越高，但视网膜病变风险较低。

总之，早发2型糖尿病延长了高血糖暴露时间并加速MLTC进展，应被视为未来MLTC的标志性疾病。TODAY研究显示了这种进展速度：在572名20岁前诊断的参与者中，基线患病率为高血压19.2%、血脂异常20.8%、至少一种微血管并发症为9.0%；10年后，发生率上升至46.8%、44.4%、80.1%。

心血管代谢长期多重疾病的风险因素

图. 心血管代谢长期多重疾病的风险因素

肥胖

肥胖是心血管代谢MLTC发生的关键驱动因素。

在一项分析了16项前瞻性队列的研究中（平均51.4岁，中位随访10.7年），BMI每增加5 kg/m²，MLTC的OR为1.9。校正后，与正常体重者（BMI 20.0-24.9 kg/m²）相比，超重者（BMI 25.0-29.9 kg/m²）发生心血管代谢MLTC的OR为2.0（1.7-2.4），BMI 30.0-34.9 kg/m²者为4.5（3.5-5.8），BMI≥35.0 kg/m²者为14.5（10.1-21.0）。不同疾病的关联程度不同，BMI≥35.0 kg/m²者发生糖尿病的关联最强，其次为血管疾病（OR 29.8，21.7-40.8）。另一项涵盖11项研究、超过170万患者的系统综述报告，与正常体重相比，超重（汇总OR 3.52，1.23-10.05）、肥胖（汇总OR 3.68，2.60-5.20）和BMI（HR 3.27，2.44-3.39）与心血管代谢MLTC显著相关。

生活方式与行为因素

体力活动不足、不良饮食与睡眠、高酒精摄入和吸烟是心血管代谢MLTC发生和死亡的有力预测因素。在患一种心血管代谢疾病的个体中，社会经济因素（OR 1.54，1.10-2.15）和行为因素（OR 2.00，1.40-2.85）与向心血管代谢MLTC进展相关。

中国慢性病前瞻性研究（CKB）表明，五种生活方式风险因素（吸烟、高酒精摄入、体力活动不足、健康饮食摄入、肥胖）每增加一个因素，从单一疾病状态进展为心血管代谢MLTC的风险增加（HR 1.14，1.11-1.16），MLTC患者的死亡风险增加（HR 1.10，1.06-1.15）。

睡眠时长和睡眠质量逐渐被认为是心血管代谢疾病发生的关键因素。一项研究显示睡眠时长和心血管代谢MLTC呈U型关联，相较于睡眠7-8小时/天，短睡眠（≤6小时/天）的心血管代谢MLTC风险增加（OR 1.39，95% CI 1.03-1.90），但长睡眠（>9小时）未发现显著关联。一项涵盖23项队列研究的系统综述报告，夜班工作与心血管疾病发病率和死亡率显著相关。尽管这些观察性关联可能受到混杂影响，但其在大规模前瞻性队列中的一致性、剂量-反应关系证据和生物学合理性表明，睡眠和昼夜节律紊乱可能促进心血管代谢风险累积。

研究还显示饮食模式与心血管代谢MLTC及死亡率之间存在关联：较高的果蔬摄入量与2型糖尿病患者心血管死亡率降低相关，而超加工食品摄入量增加（约每天260克）与心血管代谢和癌症MLTC风险增加相关（HR 1.09，1.05-1.12）。饮食质量也十分重要，健康植物饮食与心血管代谢MLTC风险显著降低相关，而不健康植物饮食与风险增加相关（不健康植物饮食指数每增加10分，HR 1.22，1.16-1.29）。

综合来看，数据表明，对于阻止心血管代谢MLTC的发生和进展，全面的生活方式干预十分必要，包括规律运动、高质量营养、充足睡眠、避免烟草和过量酒精。

心血管代谢长期多重疾病的结局

为MLTC患者提供有效医疗服务的障碍包括：诊疗路径碎片化、以多种用药为特征的复杂治疗、反复住院、更高的发病率和过早死亡、资源消耗增加、生活质量降低以及医患准备不足。

以多种用药（常定义为5种或以上药物）为特征的复杂治疗在MLTC人群中很常见。多种用药与不良结局相关，包括失能、跌倒、住院、死亡，和急性肾损伤等不良事件。多种用药率因心血管代谢疾病不同而有所差异：糖尿病患者超过50%，心衰患者为17-99%，房颤为78.8%。

一项研究显示，心血管代谢MLTC（糖尿病、卒中和心梗）与死亡率倍增相关（两种疾病HR>3，三种疾病HR=6.9），60岁时有两种疾病者预期寿命平均缩短15年，40岁时患三种疾病者缩短超过20年。另一项英国研究则得出不同结论，心血管代谢MLTC（心梗、卒中和糖尿病）与死亡率升高相关，未发现患三种疾病会放大风险的证据，但其他合并症增加了额外风险。一项涵盖14项研究的荟萃分析报告，2型糖尿病合并代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）者心血管事件风险较不合并MASLD者更高（OR 1.28，95% CI 1.04-1.56），可能源于共享风险因素。2型糖尿病和MLTC数量增加与后续心血管疾病事件和死亡率风险增加相关，也与心衰风险增加相关：有心血管疾病者RR 1.61（1.35-1.92）和无心血管疾病者RR 1.78（1.60-1.99）。一项针对中老年男性的长达28年随访研究显示，MLTC（含高血压、心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病、慢性支气管炎及其他慢性肺病等）与心源性猝死风险增加相关（HR 1.97，95% CI 1.54-2.51），独立于心血管风险因素。

方法学挑战

心血管代谢MLTC此前主要使用非随机的横断面或纵向数据进行研究。MLTC患病率的差异，可能既反映了测量、方法和定义的差异，也真实反映了疾病本身的差异。一个关键的方法学步骤是定义所纳入的心血管代谢疾病范围，并对心血管代谢MLTC的定义进行标准化。

与主要不良心血管事件（MACE）类似，心血管代谢MLTC的定义也存在以下挑战：此类试验常采用复合终点来提高事件发生率，从而提升统计效力。但复合终点也存在局限性，如果将无效应或效应微弱的结局与更具临床意义、单独来看确有获益的结局合并，可能稀释总体治疗效果。鉴于此，已有指南在推动心脑血管疾病的标准化定义。

关于统计学方法：

将MLTC简单定义为两种或以上疾病的共存，可以使用传统方法进行分析，如广义线性模型、生存分析、竞争风险模型，但该策略未能充分利用当代丰富的流行病学数据。
多模态关联数据集提供了详细的纵向信息，包括多种疾病的发生时序、风险因素动态演变。
高级分析策略（如因子分析、聚类分析、主成分分析、潜类别增长分析和增长混合模型）能够识别心血管代谢疾病的聚类或模式。
多状态模型（multistate models）可动态模拟MLTC轨迹，但在分析超大数据集或复杂转化结构时，会面对极高的计算负荷。
基于图形的方法和机器学习技术（包括复杂深度神经网络架构）等其他统计方法可应用于纵向MLTC研究。