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2026年8月27日，《欧洲心脏病学杂志》（EHJ）发表了一篇辩论文章，辩题为“冠心病长期二级预防，氯吡格雷应取代阿司匹林吗？”。一起来看看正反方专家的观点。

图. 氯吡格雷与阿司匹林在冠心病二级预防中的主要数据及支持证据对比

（ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CAD：冠状动脉疾病；COX：环氧合酶；GDMT：指南指导的药物治疗；IPD-MA：个体患者数据的Meta分析；MACCE：主要不良心脑血管事件；TXA2：血栓素A2）

ESC关于慢性冠脉综合征抗栓治疗的推荐

《2024 ESC慢性冠脉综合征管理指南》对无需抗凝治疗患者的抗栓治疗提出了以下建议：

• 对于既往有心梗史或曾接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征患者，在初始双联抗血小板治疗后，建议终身每日服用75–100 mg阿司匹林（I类推荐，证据等级A）。
• 对于既往有心梗史或曾接受过PCI的慢性冠脉综合征患者，建议每日服用75 mg氯吡格雷作为阿司匹林单药治疗的安全有效替代方案（I类推荐，证据等级A）。
• 对于既往无心梗或血运重建史，但有明确严重阻塞性冠状动脉疾病证据的患者，建议终身每日服用75–100 mg阿司匹林（I类推荐，证据等级B）。

在冠心病长期二级预防中，氯吡格雷是否应取代阿司匹林？在下面的内容中，专家们围绕这场重磅辩论展示正反双方的观点。

正方观点：氯吡格雷应取代阿司匹林

四十多年来，阿司匹林一直是冠心病长期二级预防的默认抗血小板单药治疗方案。然而，这一地位反映的更多是历史观念，而非当代的临床证据。迄今为止，阿司匹林的地位在很大程度上没有遭受质疑，但实际上缺乏证实其长期获益的临床试验，而且中长期的风险收益比也存在不确定性。

与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防缺血性事件方面已积累了确凿的优效性证据，且未增加出血风险。基于此，将阿司匹林作为标准治疗方案已不再合理。正如多年前在外周动脉疾病治疗中的那样，在冠心病长期二级预防中，氯吡格雷现在应取代阿司匹林。

阿司匹林的科学基础源于20世纪70年代末至80年代初进行的试验。2002年抗栓试验协作组的Meta分析纳入了异质性极高的人群，基线危险因素和治疗方案存在显著差异。该Meta分析中的对照组缺乏标准化、未采用当代的GDMT药物，加之各试验的阿司匹林给药方案不一致，这些因素削弱了其结论在当代的有效性，提示阿司匹林的获益可能不如最初认为的那样确定。

随后2009年一项包含16项研究的Meta分析报告指出，在二级预防中，阿司匹林组与对照组每年严重血管事件的发生率分别约为6.69%和8.19%，但该分析中纳入的研究要么未收集出血数据，要么各试验间的收集标准不一致。尽管该Meta分析选择性纳入了质量较高的研究，但这些原始试验仍依赖于过时的、异质性的、非标准化的前瞻性临床终点定义。

此外，在这16项二级预防试验中，仅有6项纳入了心梗后患者，仅有2项的治疗持续时间超过2年。这进一步表明，尽管阿司匹林作为二级预防措施获得了终身使用的I类推荐（证据等级A），但其在冠心病患者中真正的中长期风险收益比从未得到过妥善的评估与解答。

在所有的当代试验中，与阿司匹林相比，氯吡格雷单药治疗始终表现出更优的缺血保护作用，且安全性相当甚至更好（图1）。

图1. 探讨氯吡格雷与阿司匹林单药治疗用于冠心病患者的随机试验：关键研究特征与主要发现

在CAPRIE试验中（氯吡格雷与阿司匹林用于缺血事件风险患者试验），该试验完全在西方国家患者中进行，且早于当前的支架时代。结果显示，在平均1.9年的随访期间，与阿司匹林相比，氯吡格雷组的缺血性卒中、心梗或血管性死亡相对风险降低了8.7%。

在HOST-EXAM试验中，纳入了PCI后6至18个月内接受双联抗血小板治疗且无临床事件的患者。在24个月时，氯吡格雷组与阿司匹林组发生主要复合终点（死亡、心梗、卒中、急性冠脉综合征再住院或BARC≥3级出血）的比例分别为5.7%和7.7%（HR 0.73，95%CI 0.59–0.90；P = 0.0035）。

在纳入更广泛的高危PCI术后人群的SMART-CHOICE 3试验中，3年时发生主要终点（死亡、心梗或卒中）的患者比例，氯吡格雷组为4.4%，阿司匹林组为6.6%（HR 0.71，95% CI 0.54–0.93；P = 0.013），且两组的出血风险相似。

基于个体患者数据（IPD）的Meta分析综合证据也得出了一致的结论。在7项随机试验的24325名参与者中，中位随访493天，P2Y12抑制剂单药治疗在预防心血管死亡、心梗或卒中复合终点方面优于阿司匹林（HR 0.88；95% CI 0.79–0.97；P = 0.012），2年内的需治获益人数（NNTB）为121。在该分析中，心梗的风险降低了23%，且P2Y12抑制剂单药治疗使出血性卒中的风险降低了一半以上。P2Y12抑制剂的类型（氯吡格雷或替格瑞洛）对治疗效果没有产生显著影响。

在随后一项针对PCI患者的专项分析中，与阿司匹林相比，P2Y12抑制剂单药治疗显著降低了主要不良心脑血管事件（MACCE）的发生率（HR 0.77，95% CI 0.67–0.89；P < 0.001），中位随访1351天时的需治获益人数（NNTB）为45.5，且未增加出血风险。

一项包含28,982名仅接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的冠心病患者的更新数据集显示（图2），与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低了MACCE的发生率（HR 0.86，95% CI 0.77–0.96；P = 0.0082），这主要归因于心梗和卒中发生率的降低。同时，氯吡格雷未增加大出血风险，并带来了显著的净临床获益（HR 0.89，95% CI 0.81–0.98；P = 0.023）。

该研究队列中约有三分之二为东亚裔，而该人群携带与氯吡格雷疗效降低相关的CYP2C19等位基因变异的比例较高。尽管如此，治疗效果的方向在东亚裔与非东亚裔队列中保持一致，且未观察到显著的区域异质性。

试验序贯分析表明，现有证据已具有决定性意义，未来不太可能有额外的试验能够改变氯吡格雷相较于阿司匹林的获益效果。

图2. 探讨氯吡格雷与阿司匹林单药治疗在冠心病患者中应用的研究（图中的圆圈大小与每项研究的样本量成正比）

2024年ESC慢性冠脉综合征管理指南，将氯吡格雷从“阿司匹林不耐受患者的二线选择”提升为“既往心梗或远期PCI患者安全有效的阿司匹林替代方案”，并给予了I类推荐（证据等级A）。尽管这一改变标志着向客观评估阿司匹林获益/风险比迈出了重要一步，但综合现有全部证据，更恰当的推论应是：氯吡格雷才是确诊冠心病患者长期抗血小板单药治疗的首选。基于现有证据，阿司匹林在冠心病患者中应作为二线治疗。

有人可能会辩称，氯吡格雷治疗并未带来死亡率的获益。但这种观点存在逻辑缺陷。在最近一项包含19项试验、共139,086名患者的网状Meta分析中，研究考察了冠心病长期二级或三级预防中所有可用抗栓策略的疗效和安全性，结果显示：与安慰剂相比，包括阿司匹林在内的任何受试策略均未能降低全因死亡或心血管死亡的风险。事实上，许多在冠心病、心衰、高血压和高脂血症中被明确证实有效且指南强制要求使用的药物，也都只是在降低非致死性事件，而并未带来死亡率的获益。

如果仅用“降低死亡率”这一几乎没有任何单一抗栓药物能够达到的严苛标准来要求氯吡格雷，这实际上反映了在证据解读上的偏倚。

在各项试验和Meta分析中，预防主要不良心脑血管事件（MACCE）的需治获益人数（NNTB）数据明确表明，氯吡格雷单药治疗优于阿司匹林。唯一的例外是一项具有里程碑意义的单项试验分析，该试验对氯吡格雷与阿司匹林的对比观察期仅为几个月（1-12个月）（图3）。

图3. 各单项研究及PANTHER-2个体患者数据的Meta分析中，氯吡格雷对比阿司匹林单药治疗预防主要不良心脑血管事件的需治获益人数

有人可能会说，氯吡格雷优于阿司匹林的获益幅度很小。在汇总分析中，心血管死亡、心梗或卒中复合终点的相对风险降低幅度在12%至23%之间，需治获益人数（NNTB）为45到120。

首先，在解读相对和绝对风险降低时，必须结合治疗周期、基线风险以及是否存在伴随危害来综合考量。在长达数十年的治疗周期中，看似较低的相对风险降低幅度，实际上能转化为极具优势的NNTB。氯吡格雷在降低非致死性缺血事件方面看似较低的相对风险降低幅度，能够转化为极为有利的长期NNTB，我们不应因此忽视其临床意义。

其次，对于基线风险相对较高的患者，即使是较小的相对治疗获益，在短期随访中也能转化为具有临床意义的绝对获益。

最后，与阿司匹林相比，使用氯吡格雷并未带来额外的伤害风险。

因此，既然选择氯吡格雷没有任何代价，即使是看似较小的获益，也足以证明优先选择氯吡格雷是合理的。

超越冠心病领域的证据和指南推荐，特别是在症状性外周动脉疾病和脑血管疾病中，支持将氯吡格雷单药治疗作为一种有效的治疗策略，并在某些特定情况下，提示其可能优于阿司匹林。因此，该药物的缺血保护获益涵盖了更广泛的动脉粥样硬化疾病谱，而在这些疾病中，血小板介导的血栓形成代表着一种全身性的病理过程。

尽管有人担忧“氯吡格雷抵抗”，但在慢性二级预防的背景下，这种担忧在很大程度上是错位的；在该场景中，氯吡格雷已展现出持久且可靠的临床疗效。影响氯吡格雷代谢的药物基因组学变异（最显著的是CYP2C19功能缺失等位基因）已被一致证明，其临床相关性主要集中在ACS或PCI术后的高风险早期阶段。目前没有数据表明这种影响会持续到长期阶段（即终身抗血小板治疗的相关场景）。

重要的是，“阿司匹林抵抗”往往未被充分考量，甚至被直接忽视。阿司匹林表现出显著的个体间差异，尽管接受了治疗，复发性动脉事件并不罕见。这种差异在糖尿病患者中尤为突出，因为加速的血小板周转会导致环氧合酶-1（COX-1）的抑制不完全且持续时间短。“阿司匹林抵抗”的存在已被公认数十年，但它却极少引发如同对待氯吡格雷那般程度的临床质疑。

最后，有人可能会称，由于阿司匹林在预防癌症方面的潜在作用，以及在围手术期出血风险较低，它仍应作为首选的长期抗血小板单药治疗。然而，阿司匹林的抗肿瘤作用仅在结直肠癌的特定基因亚组（如存在PI3K通路改变的患者）中得到证实，且与安慰剂相比，其严重不良事件风险较高，两者相互抵消。仅凭在特定癌症患者中证实的潜在获益，来支持将阿司匹林作为冠心病长期二级预防的首选，是难以令人信服的。

此外，也没有证据表明阿司匹林在围手术期比氯吡匹林具有更高的安全性。这种做法反映的是长期的传统习惯，而非确凿的证据，值得在未来的专门研究中进行批判性的重新评估。

综上所述，阿司匹林作为冠心病长期默认抗血小板治疗的历史地位，更多是出于历史遗留观念的延续，而非基于坚实的科学证据。当代随机试验和个体患者数据的Meta分析的证据是确凿的：在不增加出血风险的前提下，氯吡格雷在缺血保护方面优于阿司匹林。现在，是时候将氯吡格雷单药治疗确立为冠心病长期二级预防的首选策略了。

反方观点：氯吡格雷不应取代阿司匹林

血小板活化的两条同等重要的通路

阿司匹林通过不可逆地乙酰化血小板和骨髓巨核细胞中的COX-1酶，来抑制血小板的活化和聚集，从而完全抑制血小板产生血栓素A2（图4）。氯吡格雷是一种前体药物；它在肝脏中被不同程度地转化为一种活性代谢物，该代谢物不可逆地使血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体失活，从而抑制ADP诱导的血小板活化和聚集。

图4. 阿司匹林的作用机制

依赖于血栓素A2和依赖于ADP的血小板活化，是机体在应对多种外部刺激时，两条同等重要的血小板活化与聚集放大通路。目前尚无令人信服的证据表明，阻断其中一条通路后就不再需要阻断另一条通路；也没有证据表明，与阻断另一条通路相比，阻断其中某一条通路能在减少血栓形成与增加出血风险之间取得更有利的平衡。

阿司匹林与氯吡格雷的药代动力学及药效学特征

阿司匹林是血栓素A2通路最强效（在环氧合酶-1抑制剂中）且最有效的抑制剂。在低至每日30 mg的剂量下，阿司匹林对血小板血栓素A2生物合成的抑制作用几乎是完全的（即达到97%–100%）（图4）。因此，每日75–100 mg的剂量是最低临床有效剂量的2.5至3.3倍，这使得即使在血小板计数和体重存在病理生理差异的情况下，也能有效限制药物反应的个体间差异。

低剂量阿司匹林具有简单的药代动力学特征和高度可重复的药效学表现，从而使其抗血小板作用具有极高的可预测性，与氯吡格雷不同，它不需要进行药物基因组学检测或血小板聚集功能监测。

在接受氯吡格雷治疗的患者中，约有四分之一由于基因驱动的前体药物代谢活化受损，表现出显著不足的血小板抑制效果；同时，也有一部分比例不等的患者表现出类似普拉格雷的、对ADP诱导的血小板聚集的深度抑制；而绝大多数患者则处于中等且不可预测的血小板抑制水平。

阿司匹林与氯吡格雷的临床疗效与安全性

低剂量阿司匹林是唯一一种在大量RCT中被确凿证明能够预防看似健康的受试者以及稳定型慢性心绞痛患者发生心梗的抗血小板药物。这一点也体现在ESC指南的I类推荐中：

l 对于既往无心梗或血运重建史，但有明确严重阻塞性冠状动脉疾病证据的患者，推荐终身每日服用75–100 mg阿司匹林（证据等级B）

l 对于既往有心梗史或远期接受过PCI治疗的慢性冠脉综合征患者，在初始双联抗血小板治疗后，推荐终身每日服用75–100 mg阿司匹林（证据等级A）

此外，大量随机对照试验及其Meta分析也明确证实，在急性心梗及心梗后阶段，与安慰剂或不使用阿司匹林相比，阿司匹林具有显著获益，因此ESC指南给予了IA类推荐。总体而言，这些大多作为独立研究设计且由公共资金资助的试验，构成了抗血小板领域最庞大的疗效与长期安全性数据库。

氯吡格雷经历了极为独特的临床开发过程：仅有有限的II期研究，以及一项旨在检验其75 mg/日疗效与安全性的III期大型伞形试验CAPRIE，该试验将其与325 mg/日的阿司匹林进行了对比。CAPRIE试验由企业界资助。该试验的设计旨在针对三种不同的临床适应症，并声称具有优效性。其依据是通过汇总三组高危患者（近期卒中患者、近期心梗患者以及症状性外周动脉疾病患者）的独立对比结果，获得了更高的统计检验效能，以检测出预期中微小的疗效差异。

患者在随机化时根据临床表现进行分层，氯吡格雷与阿司匹林的每组对比均涉及约6400名患者，因此代表了该临床场景中规模最大的头对头比较，但随访时间仅限于1.9年。

主要分析表明，疗效上唯一具有统计学意义的差异仅出现在因症状性外周动脉疾病入组的患者中（严重血管事件的年发生率：阿司匹林组4.9% vs 氯吡格雷组3.7%）。在近期心肌梗死患者中，数值差异的趋势反而有利于阿司匹林（严重血管事件年发生率：4.8% vs 5.0%）；而在近期卒中患者中则情况相反（7.7% vs 7.2%）。

对这些治疗效应的异质性正式检验具有统计学显著性（P = 0.042），这表明氯吡格雷的真实获益可能因罪犯血管床的不同而存在差异，从而引发了对将三种异质性疗效评估合并为单一结果这一做法有效性的质疑。基于这些发现，氯吡格雷获批上市，但并未获得优于阿司匹林的优效性声明。

在CAPRIE研究中，氯吡格雷与中等剂量阿司匹林治疗的耐受性均良好。阿司匹林组与氯吡格雷组的出血事件总发生率完全相同（均为9.3%）。然而，中等剂量阿司匹林组发生严重胃肠道出血的频率高于氯吡格雷组（0.7% vs 0.5%），这一绝对超额风险为千分之二，与CURRENT–OASIS 7试验中在25,000名ACS患者中比较高剂量（300–325 mg）与低剂量（75–100 mg）阿司匹林时发现的超额风险完全一致。

CAPRIE试验之后的时代

自1996年CAPRIE试验发表以来，所发生的情况可总结如下：

(1) 研发出了更有效的P2Y12受体阻滞剂（普拉格雷和替格瑞洛），并在治疗ACS患者中显示出优于氯吡格雷的疗效（当与阿司匹林联用时）（TRITON-TIMI 38和PLATO试验）；

(2) 替格瑞洛（但普拉格雷未进行）在大型随机对照试验（GLOBAL-LEADERS和SOCRATES）中进行了相对阿司匹林的优效性检验，但均未能证实其优效性；

（3）氯吡格雷在一系列仅在东亚国家进行的随机对照试验（HOST-EXAM、SMART-CHOICE 3、STOPDAPT-2、STOPDAPT-3）中进行了相对阿司匹林的优效性检验，证明了其在疗效和安全性方面的双重优效性，这可能反映了药物基因组学方面的种族异质性；

（4）一项针对7项随机对照试验（包括两项设计不同的小型研究）的个体患者数据Meta分析比较了氯吡格雷与阿司匹林在CAD二级预防中的作用，接受氯吡格雷治疗的患者严重血管事件的发生率低于接受阿司匹林治疗的患者（每100患者年2.61次 vs 2.99次；HR 0.86；95%CI 0.77–0.96；需治人数 = 263），而两组在死亡率和严重出血方面没有差异。

氯吡格雷的这一明显优势在很大程度上是由东亚参与者驱动的（占整个研究人群的三分之二：HR 0.82；95% CI 0.70–0.95），这与PANTHER个体患者数据Meta分析主要终点中按地理区域分组的交互作用一致，提示与欧洲和北美患者相比，在亚洲入组的患者可能从P2Y12抑制剂中获得更大的获益。

该Meta分析存在一定的局限性。

首先，阿司匹林组约有三分之一的参与者接受了较高剂量（325 mg），这增加了出血风险。

其次，纳入的临床试验在设计上存在显著差异。例如，各试验在入选标准、随机化时机、时间-事件分析的零点（即基线时间点）设定以及试验策略等方面均存在显著差异。

第三，抗血小板治疗周期的异质性，例如在CADET试验中，治疗期仅为6个月。因此，纳入该Meta分析的这7项研究之间存在具有临床相关性的异质性。

第四，中位随访时间为2.3年，因此这些抗血小板药物对严重不良事件（包括主要不良心血管事件和出血），尤其是长期严重不良事件的相对影响，以及其对全因死亡率的净影响仍然未知。

终点发生率随时间推移而逐渐显现的组间分离趋势表明，如果随访时间更长，可能会观察到死亡率的差异，然而，研究并未报告其他具有临床重要意义的结局。这一点至关重要，因为用于冠心病二级预防的抗血小板单药治疗是长期（终身）治疗。

第五，该Meta分析对CAPRIE试验的纳入方式存在争议，即在原本6302名近期心梗患者的队列中，加入了一个包含2144名外周动脉疾病/卒中患者的亚组，该亚组虽有既往心梗但未对其进行分层，这一非标准合并方式改变了获益方向，使其有利于氯吡格雷。尽管进行了这种非标准的合并，欧洲和北美参与者主要终点的HR在统计学上仍不确定。

最后，研究中缺乏与健康相关的生活质量和治疗满意度的数据。尽管此类信息在Meta分析中通常难以获取，但它对于反映终身服用抗血小板治疗药物的患者体验而言非常重要。

血栓素A2依赖的血小板活化与癌症

阿司匹林与氯吡格雷对癌症的长期相对影响值得考量。大量临床前、流行病学和随机对照试验的证据表明，阿司匹林具有预防癌症的作用，尤其是胃肠道癌症。近期随机对照试验的数据支持在伴有林奇综合征的高危患者中使用低剂量阿司匹林进行结直肠癌的一级预防，其他相关试验的结果也正在陆续公布。

ALASCCA研究组近期报告的数据表明，对于携带PI3K通路突变的结直肠癌患者，辅助使用低剂量阿司匹林具有预后抗癌作用。

近期发现血小板衍生的血栓素A2可调节一种癌症免疫抑制通路，这首次将低剂量阿司匹林的已知药理作用与预防转移的既定抗癌机制建立了机制层面的联系。

尽管这些发现支持“抑制血小板可能是预防结直肠癌的有效策略”这一假说，但针对氯吡格雷或替格瑞洛的大型随机对照试验并未以安慰剂作为对照，而仅是与阿司匹林进行比较或作为阿司匹林的附加治疗，且这些试验均未将癌症作为预设的主要或次要终点。

总结

基于现有的全部证据，在二级预防中，氯吡格雷相较于低剂量阿司匹林的长期有效性和安全性仍然未知。我们认为，上述局限性削弱了改变现行指南或临床实践的理由。Valgimigli等进行的Meta分析所支持的，并非改变临床实践或指南，而是需要一项实用的前瞻性二级预防随机对照试验。该试验需要合理设计并具备充足的检验效能，以评估每日75 mg氯吡格雷与每日75–100 mg低剂量阿司匹林对全因死亡率（随访>4年）、死因、癌症住院率、血管事件和出血事件、健康相关生活质量以及治疗依从性的影响。

纳入大规模且多样化的试验人群，能够提供关于这些干预措施在不同年龄、性别、种族、体重指数、社会经济地位及糖尿病状态人群中作用的关键信息。这样的临床试验还可以阐明其卫生经济学意义。

在此之前，将终身冠心病二级预防的指南推荐从阿司匹林单药治疗更改为氯吡格雷是缺乏依据的。目前，关于这些抗血小板药物长期相对效应的认知仍存在空白，因此迫切需要开展一项以全因死亡率为主要终点、并利用常规收集数据的大型随机试验。

本文整理自：Eur Heart J. 2026 Aug 27:ehag673.

doi: 10.1093/eurheartj/ehag673.

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