不同国家的慢阻肺患者急性加重风险一样吗？
2022年7月1日，美国呼吸与危重症监护医学杂志《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（最新IF=30.528）在线发表了一项原始研究[1]（Original Article），探讨了国际慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”，COPD）随机对照试验（RCT）中，各国慢阻肺急性加重风险是否有差异。结果表明，慢阻肺急性加重率存在地理差异，不同国家的慢阻肺急性加重率不同。
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202111-2630OC
主要研究背景和目的
RCT是循证治疗的基石。慢阻肺相关研究中，由于急性加重常导致病情恶化和卫生医疗花费增加，因此急性加重是非常重要的临床事件。大型试验通常会从多个国家招募患者，研究的前提假设是不同国家的慢阻肺患者的急性加重风险相似。然而，基于对数项大型慢阻肺RCT的观察，认为不同国家慢阻肺患者急性加重风险相似的前提假设可能并不成立，不同国家急性加重率之间的差异可能导致不同试验的结果出现差异。
因此，本研究使用三个大型国际慢阻肺RCT（TORCH、SUMMIT、和IMPACT）[2-4]的数据以验证这一假设。这些RCT均将慢阻肺急性加重作为试验终点。
研究方法
三项试验中，急性加重的定义相似，均定义为因症状恶化需要使用抗生素和/或口服糖皮质激素（中度）或需要住院治疗（重度）等额外治疗。三项试验研究的治疗方式不同，TORCH试验和SUMMIT试验比较了吸入性糖皮质激素与长效吸入性β受体激动剂（LABA）联合，以及这两种药物单独使用与安慰剂对比的疗效。IMPACT试验则将吸入性糖皮质激素/LABA/长效吸入性抗毒蕈碱药（LAMA）的三联治疗与吸入性糖皮质激素/LABA和LAMA/LABA的二联组合进行了比较。
本研究中，排除了各项试验中少于30名患者或仅参与了其中一项试验的国家。
每项试验中，单个国家的急性加重率的计算公式为所有受试者治疗期间慢阻肺急性加重的总次数除以接受治疗的总人年。对于每一项试验，将不同国家间的急性加重率从最高到最低进行了排序，并按照三分位划分为高、中、低三组（图1、2）：急性加重率高的国家标为红色，中等的国家标为黄色，低的国家标为绿色。
主要结果
基线特征
三项试验共招募了32,952名患者。由于研究设计的差异，SUMMIT试验中患者的吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）和体重指数高于TORCH或IMPACT试验的患者，而IMPACT试验中有急性加重病史的患者占比最大。但三项试验中患者的性别比例、种族、吸烟习惯、治疗相关的急性加重降低比例相似。排除了各项试验中少于30名患者或仅参与了其中一项试验的国家后，来自41个国家的29,756名（90.3%）患者的数据被纳入本研究。
表1. 基线特征
合并慢阻肺急性加重率的国家差异
图1列出了各国所有研究对象的平均年合并急性加重率（中度+重度），未区分治疗方法。共18个国家为所有三项试验提供了30名以上的患者。在TORCH试验中，急性加重率最低的国家报告的事件发生率是最高国家的一半；在SUMMIT和IMPACT试验中，急性加重率最高组和最低组之间的事件发生率相差三倍。在每项试验中，来自低急性加重国家的患者占比25.2%-32.8%。
表2. 三项试验中各组合并慢阻肺急性加重率（中度+重度）差异
图1. 合并慢阻肺急性加重率（中度+重度）的国家排序
慢阻肺急性加重率高的国家在其他试验中一般仍然保持在加重事件发生率最高的三分位内。例如，TORCH试验中加重率最高的组（红色区域）中的12个国家中有7个国家在其他试验中也仍处于加重率最高组（平均加重率，1.42事件/年），加重率最低组（绿色区域）中的12个国家中也有7个国家（平均加重率，0.46事件/年）在其他试验中也仍处于加重率最低组，加重率中等组（黄色区域）的一致性较差。表3显示了所有18个国家的平均急性加重率。一般西欧和北美国家报告的慢阻肺加重率较中东或亚洲国家高，巴西和奥地利除外。
表3. 各个国家慢阻肺急性加重率的平均值
在所有试验中，急性加重率较低的研究对象的基线急性加重史与急性加重率高的研究对象相似。事件发生率较低的研究对象使用吸入糖皮质激素的比例更低，在SUMMIT试验中，此类研究对象吸烟比例更低，但事件发生率不同的各组患者肺功能损伤类似。各试验中，试验前一年的急性加重史因研究方案而异。在所有试验中，急性加重率均存在梯度变化，急性加重率低的国家中报告的事件发生率仅为试验前的三分之一。
研究者数量也因试验设计和规模而异。没有证据表明TORCH试验和其他试验在研究者上有明显重叠。共178名研究者同时参与了SUMMIT和IMPACT试验，分别占该试验总人数的14.4%和18.9%。
重度慢阻肺急性加重率的国家差异
所有试验中，需要住院治疗的重度急性加重较中度加重更少。TORCH、SUMMIT和IMPACT试验的年平均重度急性加重率分别为0.19/人年、0.09/人年和0.19/人年。重度急性加重率的国家排序与合并急性加重率（中度+重度）的排序不同，见图2。
图2. 重度急性加重率的国家排序
表3显示，重度急性加重率在各国之间有很大差异。尽管重度急性加重率最低的四个国家均来自东欧，但是对于此种差异，地理因素无法作出充分的解释。
总结和讨论
重度（住院）急性加重率在各国之间差异很大，重度急性加重率的国家排序与合并急性加重率（中度+重度）的排序不同。重度急性加重占所有加重的10%至近40%，这表明全球各地的医疗卫生行为和服务可及性存在重大差异。这些差异凸显了仅基于医疗卫生服务使用情况定义急性加重的局限性。
造成慢阻肺急性加重率国际差异的原因值得进一步研究。虽然所有研究对象均有明显的吸烟史，但在中国和许多其他亚洲国家中生物燃料的暴露以及东欧的重工业大气污染，可能会影响气道平衡等，导致该地区人群更易发生慢阻肺及急性加重。另外，卫生服务的可及性和急性加重定义主观的特性可能也是导致国际差异的原因。
本研究的数据表明，未来对慢阻肺急性加重的试验设计应考虑到加重率的地理差异。这些差异也解释了为何大型研究中需要展示不同治疗方法降低急性加重率的情况。
参考文献：
1.Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jul 1;206(1):25-33. doi: 10.1164/rccm.202111-2630OC.
2. N Engl J Med 2018;378:1671–1680.
3. N Engl J Med 2007; 356:775–789.
4. Lancet 2016;387:1817–1826.
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