2026年3月23日，JAMA发表了一篇综述，聚焦于难治性高血压的流行病学、病理生理学、诊断和治疗。

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图. 难治性高血压管理路径。原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2846682

生活方式干预

难治性高血压患者可通过以下措施降低血压：

• 减少钠盐和酒精摄入
• 增加膳食钾摄入或使用代盐（估算肾小球滤过率[eGFR]<45 mL/min/1.73m²的患者除外）
• 采用DASH饮食模式
• 坚持规律运动

美国心脏协会（AHA）建议大多数成年高血压患者每日钠摄入量应低于1500 mg。一项Meta分析纳入21项随机临床试验（RCTs），31949名参与者，结果显示，与普通食盐相比，使用约含25%氯化钾的代盐与更低的收缩压和舒张压相关。

另有一项包含25项RCTs、共4874名参与者的Meta分析报告，每减轻1 kg体重，收缩压下降1.05 mmHg。 

2025 AHA指南建议所有高血压患者每周进行≥150分钟规律的、中等强度的有氧运动，且每周进行≥2天的抗阻运动。在一项针对难治性高血压患者的单盲RCT中，与常规护理相比，为期12周的有氧运动使24小时动态收缩压降低了7.1 mmHg。

在一项包含36项RCTs、2865名参与者的Meta分析中，对于每天饮酒≤2杯的人群，减少酒精摄入未显示出血压的显著变化。但对于每天饮酒≥2杯/d的人群，减少酒精摄入与更大的血压降幅相关。血压降幅最大的是每天饮酒≥6杯的参与者，摄入量减少约50%时，平均收缩压下降5.50 mmHg，舒张压下降3.97 mmHg。

2025年美国心脏病学会（ACC）/AHA指南建议，难治性高血压患者应使用经过验证的工具进行阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）筛查，如STOP-Bang问卷。一项Meta分析，包含12项RCTs、718名难治性高血压合并OSA患者，与对照组相比，接受持续气道正压通气治疗可使患者的24小时动态收缩压平均降低5.92 mmHg。

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药物治疗

难治性高血压的首选药物联合方案包括：血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂；钙通道阻滞剂（通常为长效二氢吡啶类）；以及噻嗪类利尿剂。

若条件允许，优先选择复方单片制剂。一项系统综述和Meta分析（9项RCTs和11项观察性研究，331名参与者）报告，与同等剂量的分片服用相比，包含2-3种药物的复方单片制剂可使收缩压降低3.99 mmHg。

利尿剂

eGFR≥30 mL/min/1.73m²的难治性高血压患者，2025 ACC/AHA指南建议将氢氯噻嗪更换为长效噻嗪类利尿剂，如氯噻酮（12.5-25 mg/d）或吲达帕胺（普通片剂1.25-2.5 mg/d，缓释片1.5 mg/d）。一项纳入14项RCTs，883名诊室收缩压≥140 mmHg患者的Meta分析报告，与氢氯噻嗪相比，吲达帕胺和氯噻酮均能更大程度地降低收缩压。但一项RCT纳入13523名接受氢氯噻嗪治疗的≥65岁高血压患者，中位随访2.4年，随机分配至改用氯噻酮（12.5或25 mg/d）组与继续使用氢氯噻嗪（25或50 mg/d）组之间，主要心血管结局无显著差异。

对于患有难治性高血压且处于慢性肾脏病（CKD）4期或更晚期的患者，2025 AHA/ACC指南支持使用氯噻酮（需进一步控制容量负荷可加用袢利尿剂），或单独使用袢利尿剂。一项RCT纳入160名CKD 4期、24小时动态血压130/80 mmHg-160/100 mmHg、接受至少1种降压药（60%正在使用袢利尿剂）治疗的患者，与安慰剂组血压下降0.5 mmHg相比，加用氯噻酮治疗12周后，24小时动态收缩压降低了11.0 mmHg。

2025 AHA/ACC指南建议在增加利尿剂剂量、换用袢利尿剂或将噻嗪类利尿剂与袢利尿剂联用，以及启用或调整盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）剂量后的2至4周内，复查肾功能和血清电解质水平。强化利尿治疗导致的低钾血症可通过加用保钾利尿剂（如阿米洛利或氨苯蝶啶）或MRAs来纠正，还可以进一步降低血压。补钾也可纠正低钾血症，但在标准剂量下效果不如保钾利尿剂。

在血压控制得到改善的情况下，最初的15-30天可能出现eGFR的快速下降，尤其是服用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂的人群中。启动或强化降压治疗30天内，eGFR降幅<30%是由于血压改善导致的肾脏灌注压下降，并不提示结构性肾损伤，也不需要减用或停用降压药。但如果在降压治疗启动30天内eGFR降幅≥30%，特别是在接受RAS阻滞剂治疗的患者中，可能提示存在肾动脉狭窄。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）

对于确诊的难治性高血压患者，若无禁忌证，建议加用MRAs。禁忌证包括：eGFR<30 mL/min/1.73m²（欧洲指南标准）或<45 mL/min/1.73m²（美国指南标准），以及血钾浓度高于4.5 mmol/L。

螺内酯

使用MRAs治疗时，高钾血症的风险在以下人群中更高：

• 膳食钾摄入较高的≥65岁人群
• 基线血钾水平升高
• MRAs剂量较高
• 合并CKD、糖尿病、心衰等疾病
• 正在使用RAS阻滞剂、非甾体抗炎药、肝素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和β受体阻滞剂等药物

钾结合剂（包括Patiromer或环硅酸锆钠）可降低使用MRAs的高钾血症风险。AMBER试验纳入295名服用螺内酯且eGFR为25-45 mL/min/1.73m²、基线血钾低于5.1 mmol/L的难治性高血压患者，就方案规定的停药标准，接受Patiromer治疗的患者在12个月内因高钾血症（≥5.5 mmol/L）停药的发生率（7%）低于安慰剂组（23%）。

螺内酯可能会引起剂量相关的抗雄激素和孕激素样不良反应，如女性月经紊乱，男性乳房触痛或乳腺发育。HDFP研究纳入5485名高血压参与者，随访5年，阶梯治疗组有1.6%的高血压男性因勃起功能障碍停用了螺内酯，氯噻酮组为4.4%。考虑到普通人群中勃起功能障碍的患病率约15%至20%，高血压人群中几乎是其2倍，螺内酯引起的勃起功能障碍很可能存在漏报情况。

依普利酮

依普利酮引起高钾血症的风险与螺内酯相似，但对盐皮质激素受体的选择性高于螺内酯。由于依普利酮对雄激素和孕激素受体无影响，它是螺内酯的替代治疗药物，尤其适用于男性难治性高血压患者，其男性乳腺发育发生率仅为0.5%。但依普利酮半衰期较短，效力弱于螺内酯，通常需要一到两次50 mg/d的剂量才能达到降压效果。

其他降压药物

出现MRAs不良反应的患者，若eGFR≥45 mL/min/1.73m²且血钾水平≤4.5 mmol/L，可考虑使用阿米洛利（10-20 mg/d）。韩国一项前瞻性开放标签RCT，纳入118名难治性高血压患者，第12周家庭收缩压的降低效果，低剂量阿米洛利（5-10 mg/d）不劣于低剂量螺内酯（12.5-25 mg/d），两组间家庭收缩压差异为−0.68 mmHg，家庭收缩压控制率（<130 mmHg）分别为66.1%和55.2%。

其他治疗选择包括β受体阻滞剂、α-1受体阻滞剂、中枢性降压药、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或直接血管扩张剂，既可作为螺内酯的替代方案，也可在包含螺内酯的方案基础上序贯添加。

双重内皮素受体拮抗剂（如阿普昔腾坦[12.5 mg/d]）也可用于不耐受MRAs或MRAs禁忌证的难治性高血压患者。目前尚无研究直接比较阿普昔腾坦与MRAs/其他药物治疗难治性高血压的效果。阿普昔腾坦可能导致外周水肿、液体潴留及心衰恶化，特别是在CKD或既往有心衰的患者中。阿普昔腾坦在妊娠期间禁用。其高昂费用也可能限制其可及性。

直接血管扩张剂（如肼屈嗪或米诺地尔）可能导致严重的液体潴留，需要增加袢利尿剂剂量，也可能引起反射性交感神经过度兴奋导致的心动过速，需要使用β受体阻滞剂进行治疗。

去肾神经术

去肾神经术是一种微创导管介入治疗，适用于符合以下条件的难治性高血压患者：接受了最佳药物治疗仍血压控制不佳、且eGFR≥40 mL/min/1.73m²、同时具备合适的肾动脉解剖结构（肾动脉直径3-8 mm，长度≥20 mm，且无显著肾动脉狭窄）。

2025年AHA/ACC指南建议，去肾神经术前应进行详细评估以排除继发性高血压；对于接受了包括MRAs在内的最佳降压治疗，但血压仍升高的难治性高血压患者，或MRAs不耐受/有禁忌证的患者，建议考虑去肾神经术。

欧洲高血压学会（ESH）指南支持将去肾神经术作为难治性高血压患者的一种选择。

研究性疗法

研究性治疗方案包括醛固酮合成选择性抑制剂，例如巴多司他（Baxdrostat）或Lorundrostat。这些药物能够降低难治性高血压患者的血压及血清醛固酮水平。

此外，小干扰RNA制剂（例如Zilebesiran）能够抑制血管紧张素原信使RNA的翻译，从而几乎完全阻断肝脏产生血管紧张素原。血管紧张素原是血管紧张素I的前体，随后会被血管紧张素转换酶转化为强效血管收缩剂血管紧张素II。

在一项2期随机对照试验中，1491名未经治疗的2期高血压患者，或在服用1至2种降压药后血压仍未得到控制的患者，被随机分配接受为期4周的开放标签治疗，药物包括吲达帕胺、氨氯地平或奥美沙坦。

在这些患者中，663名24小时动态收缩压≥130 mmHg且<160 mmHg的患者被再次随机分组，在上述已有治疗药物的基础上，接受单次皮下注射剂量的zilebesiran（600 mg）或安慰剂。

3 个月时的结果显示，与安慰剂+治疗药物（吲达帕胺/氨氯地平/奥美沙坦）相比：

• zilebesiran+吲达帕胺组使24小时动态收缩压降低了 12.1 mmHg（95%CI：−16.5 to −7.6）
• zilebesiran+氨氯地平组降低了9.7 mmHg（95%CI：−12.9 to −6.6）
• zilebesiran+奥美沙坦组降低了4.5 mmHg（95%CI：−8.2 to −0.8）

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参考文献：JAMA. 2026 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2026.1221.

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